胎盘生长因子在老年心肌缺血预处理保护钝化中的作用及其机制

The cardial protection of ischemic preconditioning (IPC) was significantly attenuated in the senium myocardium. It has been reported that angiogenesis is an important mechanism in cardioprotection of IPC. Placental growth factor (PlGF) is a proangiogenic factor that was highly expressed on myocardium in pathological conditions. Our preliminary experiment also showed that angiogenesis played an important role on the cardial protection of IPC. The expression of PlGF after IPC in adult myocardium was significantly high, and which was oppositely low in senescent myocardium. On this basis, our hypothesis is that reduced angiogenesis induced by low expression of PlGF have an important role in reduced protection of IPC associated with aging. In our research, the over expression of PlGF on senescent myocardium and low expression on adult myocardium was induced to study the effect of PlGF on angiogenesis and cardiac function. The expression or activity of some key molecules in the cell signal pathway was intervened to identify that PlGF promoted angiogenesis and inhibited apoptosis of cardiomyocyte after IPC through JAK/STAT3 signal pathway. The mechanism of Angiogenesis induced by PlGF will provide a new idea to therapy ischemic heart disease in elderly.

缺血预处理对心脏的保护作用在老年人明显削弱甚至消失。国内外研究表明血管新生是缺血预处理保护作用的重要机制。胎盘生长因子（PlGF）是病理状态下心脏高表达的血管生成调控因子，我们前期研究显示：缺血预处理后PlGF在成年心脏的表达显著升高，而老年心脏中的表达水平却较低。因此我们提出假设，PlGF表达不升高使血管生成障碍在老年心脏缺血预处理保护钝化中具有重要作用。我们拟通过在老年大鼠心脏中过表达PlGF，在成年大鼠心脏中敲低PlGF，验证我们的假设，干预信号通路中关键分子的表达或活性，明确PlGF是否通过JAK/STAT3信号通路促进血管生成及抑制心肌细胞的凋亡发挥心脏缺血预处理保护作用，阐明PlGF的作用机制，进而从促进血管新生角度为老年缺血性心脏病的治疗提供新的思路。

本课题为1年期面上项目，探讨胎盘生长因子（PLGF）在老年心肌缺血预处理（IPC）保护钝化中的作用及其机制。. 缺血性心脏病的发病率和死亡率随着年龄的增加而升高，是老年人的主要死因之一。临床研究发现患者发生心肌梗死前出现前驱心绞痛症状者心梗面积更小，电机械紊乱减少，预后较好，这是缺血预处理在临床表现之一，而对于缺血性心脏病相对高发的老年人来说这种保护作用却明显削弱甚至消失，血管新生在心脏缺血预处理保护作用中的地位正受到关注，缺血预处理通过促发机体自身的血管生成过程，增加缺血区心肌的单位面积毛细血管密度，可以显著减少缺血心肌损伤。老年心肌血管新生能力减弱可能参与了缺血预处理保护作用钝化，而PLGF作为重要的血管新生调控分子在IPC保护作用钝化中可能发挥重要作用，因此开展本项目的研究具有重要意义。比较IPC对老年和成年大鼠心脏血管新生和心功能的影响，结果证实IPC对心脏的保护作用在老年大鼠明显减弱，IPC过程中老年大鼠发生室速和室颤的频率和持续时间明显高于成年大鼠，IPC模型制备过程中老年大鼠组的死亡率明显高于成年大鼠组；在IPC后心肌梗死模型中，14天后老年大鼠心肌梗死面积明显大于成年大鼠，超声心动检查评价各组心功能（评价指标：左室舒张末内径LVIDd，左室收缩期内径LVIDs，左室射血分数LVEF），结果显示未经IPC直接结扎左冠状动脉前降支的心肌梗死模型，14天后老年大鼠组和成年大鼠组比较心肌梗死面积和超声心动检查心功能评价指标，结果显示两组无显著差异,IPC后心肌梗死模型成年大鼠组心梗面积较老年大鼠组明显减小，超声心动检查心功能评价指标中成年大鼠组EF值显著高于老年大鼠组。心脏组织标本.观察过表达PLGF，能否恢复心肌缺血预处理对老年大鼠的保护作用。目前已经成功制备PLGF过表达腺病毒，IPC前48小时开胸在大鼠心脏左冠状动脉前降支中段两侧各选区3个点进行注射，并成功完成手术模型的制备。该研究过程中成年大鼠和老年大鼠的死亡率较无腺病毒注射组的死亡率都有所增加。尤其老年大鼠的死亡对项目的研究进展产生较大制约。老年大鼠十分珍贵，市场上无老年大鼠供应，课题组后续补充饲养的大鼠在达到月龄后将继续开展研究，从促进血管新生角度为老年缺血心肌的治疗提供实验依据。