MAPK/ERK信号通路介导VitK3穴位注射治疗子宫内膜异位症疼痛的分子机制

Pain is the commonest syndrome in endometriosis, but the mechanism of pain is unknown. Current analgesic for pain is not satisfied. Mechanism and management of pain in women with endometriosis is currently insufficient for clinical use. Recently we found hyperalgesia is existed in endometriosis-related pain, which is a neuropathic pain either. Consequently we hypothesized the activation of signal transduction pathway in sensory neurons of the spinal cord dorsal root ganglion (DRG) and dorsal horns neurons. In Traditional Chinese Medicine, endometriosis is belong to dysmenorrhea or "Zhengjia". Spleen 6 is the cross point of three foot yin channel. Although Vit K3 Sp6 injection is effective for pain of endometriosis, the mechanism of the treatment has never been fully explored. The endometriosis rat model has been successfully set up, and the pain threshold decreased in this model. A series of in vitro and in vivo experiments would be carried out to document the anomaly activation of spinal MAPK/ERK pathway is correlated with endometriosis associated pain. Vit K3 SP6 injection might alleviate hyperalgesia and pain signal transduction through interfere with one or several key molecules of MAPK/ERK cascade, or the cross talk between PKA pathway and ERK pathway in spinal DRG and dorsal horn. The research would probably supply new thoughts for the pathophysiology and the therapeutic mechanism of pain in endometriosis with combined acupuncture and drug.

疼痛是子宫内膜异位症最常见的症状，但发生机制未明，对常用止痛药疗效不好，对其疼痛机制及治疗研究远不能满足临床需要。近期国外和我们的研究均证实内异症疼痛存在痛觉过敏，是一种神经病理性疼痛，故我们设想内异症疼痛与脊髓背根节和背角的感觉传入神经元信号转导通路的激活密切相关。祖国医学将内异症归为"痛经""癥瘕"等范畴，三阴交穴是足三阴经交会穴，我们的临床研究证实Vit K3三阴交穴位注射治疗内异症疼痛疗效确切，但对其机制研究较少。我们已成功建立SD大鼠内异症模型，并发现该模型存在痛阈下降。本研究拟通过系列实验证实内异症疼痛与脊髓MAPK/ERK通路的异常活化密切相关， Vit K3三阴交穴位注射可能通过直接抑制MAPK/ERK信号通路的某一或某几个关键分子，或通过PKA与ERK之间的串话，干预了疼痛信号的传递和痛觉过敏的形成，这将可能为内异症的疼痛机理研究及针药结合治疗内异症疼痛机制提供更新思维。

疼痛是子宫内膜异位症最常见的症状，但发生机制未明，对常用止痛药疗效不好，对其疼痛机制及治疗研究远不能满足临床需要。近期国外和我们的研究均证实内异症疼痛存在痛觉过敏，是一种神经病理性疼痛。我们成功建立SD大鼠内异症模型，并发现该模型存在痛阈下降,该模型在位内膜或异位内膜中PGP9.5、SP、VEGFR的表达增加；ERK1/2选择性抑制剂可以改善内异症模型的痛觉过敏，在内异症模型DRG中ras-MEK-ERK转录水平没有显著变化，但其蛋白磷酸化水平明显升高，而P38、JNK的表达及其磷酸化蛋白和磷酸化CREB未见明显变化；内异症模型TRPV1和TAC1的转录水平明显的升高，TRPV1、SP与CGRP的蛋白表达亦升高， NGF和BDNF没有明显改变，这些结果提示内异症疼痛与脊髓ERK通路的异常活化和传入神经元信号转导通路的激活密切相关。祖国医学将内异症归为“痛经”“癥瘕”等范畴，三阴交穴是足三阴经交会穴，我们的临床研究证实Vit K3三阴交穴位注射治疗内异症疼痛疗效确切，但对其机制研究较少。VitK3穴位注射对于子宫内膜异位症动物痛敏有明显的镇痛作用；VitK3穴位注射降低了DRG中ERK的磷酸化水平，并进一步降低TRPV1、SP、CGRP的表达进而影响内异灶大鼠模型的中枢敏化状态，VitK3穴位注射还可以降低NCKX2（K+依赖的Na+/Ca2+交换体）、Cav3.1、Cav3.3、Kv1.4离子通道蛋白的转录水平，进而抑制Ca2+的内流，直接或间接影响K+、Na+的胞内外浓度，抑制神经细胞动作电位的发放。VitK3穴位注射虽然不影响内异灶的重量，但可降低在位内膜及异位内膜中神经纤维的密度，降低VEGFR与SP的表达，由此影响异位灶的血管神经单位形成。VitK3在低剂量范围内可清除神经细胞内ROS，在安全阈值内的高剂量范围内，降低ERK的表达。VitK3穴位注射通过降低了DRG中ERK的磷酸化水平，干预了疼痛信号的传递和痛觉过敏的形成，本研究为内异症的疼痛机理研究及针药结合治疗内异症疼痛机制提供更新思维，对丰富针灸治疗痛症机理研究、推广其应用，并造福广大内异症疼痛女性患者具有重要意义。