铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)聚集因素研究及金属离子、核酸对聚集的调控

随着人类对生命本质认识的不断深入，关于蛋白质在外界条件改变下其结构和活性的改变及作用机制的研究日益引起生物学家和化学家的重视。本课题选择铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）为研究目标，拟重点研究pH、蛋白质浓度、金属离子种类及浓度等因素对SOD1沉积及聚集状态的影响，探索SOD1聚集的作用机制和影响因素，同时研究SOD1的聚集对肌萎性脊髓侧索硬化症(ALS)发病机制的影响及调控，进而探求核酸酶对目标蛋白团聚的影响及调控机制，力求为利用核酸酶治疗相关蛋白质错误折叠病症(肌萎性脊髓侧索硬化症,阿尔茨海默病，帕金森病, 亨廷顿病,朊蛋白病等)提供一些有益的信息。

蛋白质错误折叠和聚集是神经退行性类疾病(Protein Misfolding Disease)的一个共同特征。本项目选择铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）为研究对象，通过筛选和对比多种聚阴离子和不同构型核酸分子，重点研究多聚阴离子肝素和核酸片段对野生型SOD1聚集的调控机制。首次发现，酸性条件下，四链结构DNA片段可以促使SOD1共聚成纤维纳米管状结构；而特定序列的ssDNA片段或多聚阴离子肝素均可以调控野生型SOD1快速形成无定形或纤维状的聚集体；肝素能促进野生型SOD1及其突变体(A4V)聚集，并具有明显的pH依赖性，肝素促进SOD1的聚集主要是静电相互作用主导的，而ssDNA与SOD1之间可能还存在非静电相互作用；纤维状聚集体相对无定形的寡聚体细胞毒性反而减小，可能作为一种潜在治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）类蛋白质错误折叠病症的方案，通过采用ssDNA作为模板调控SOD1快速形成细胞毒性小的聚集体，从而减少细胞毒性及对运动神经元的损伤。