MicroRNA-21在支气管扩张血管生成中的作用及分子机制研究

It is well recognised clinically that the airways in bronchiectasis are hyperaemic in appearance, and bleed easily. There are ample radiological and macro-anatomic data to back this up and it has been well demonstrated that airway infection can stimulate angiogenesis in animal models . However, there has been little research on the details of angiogenesis or abnormally dilated vessels in the diseased bronchiectatic airway in humans, nor on the cellular or mediator aetiology of such changes. MicroRNAs (miRNAs) are a class of endogenous, small, non-coding RNAs that control gene expression by acting on target mRNAs for promoting either their degradation or translational repression. There is increasing evidence that miRNAs play important roles in vascular development as well as in vascular diseases.In this study, we try to find out some important MicroRNAs ,especially miR-21, that regulate angiogenesis in bronchiectasis and reconfirm them.

支气管扩张是支气管反复感染的结果，可引起新生血管生成，与咯血密切相关，严重影响患者的生活质量甚至危及生命。支气管扩张血管生成涉及多因素多步骤过程，但详细机制未明。项目组前期研究发现支气管扩张病理组织MicroRNAs呈差异表达，分子验证实验确证了miR-21在支气管扩张病理组织中高表达的正确性，生物信息学初步分析表明miR-21作用靶点与血管生成相关， 提示miR-21可能参与支气管扩张的血管生成的调控。本项目拟研究miR-21调控支气管扩张的血管生成的生物学功能；用定点突变技术与双荧光素酶报告系统考察miR-21作用靶点与调节机制，同时借助病理样本分析miR-21体内作用机制与临床功能，从而阐明MicroRNAs在支气管扩张血管生成的生物学功能、机制与临床意义。本项目的开展可为探索支气管扩张血管生成的分子机理寻找新的线索，进而为发现支气管扩张的特异诊治靶标提供新的科学依据。

按照课题任务书的要求，对呼吸系统常见病支气管扩张血管生成的机制进行了较为深入的研究。在研究MicroRNA-21在支气管扩张血管生成中作用的过程中，明确了其信号传导通路中UXT分子的生物学功能，为揭示支气管扩张血管生成提供了正确的靶标。在本实验中，基因表达谱芯片实验表明mir-21调控信号传导通路中，UXT分子参与血管生成的生物过程以及是Notch信号通路的调控分子。UXT分子影响血管内皮细胞的迁移与细胞周期。UXT分子选择性调控Notch信号通路，通过竞争RBPJk与NICD结构域的结合从而抑制Notch信号的激活来实现的。UXT分子通过抑制Notch信号通路从而调控血管生成的过程。Notch1蛋白高表达在支气管上皮层和支气管血管内皮层细胞中。本研究首次揭示UXT分子的生理学功能并鉴定出UXT为功能保守的促血管生成的分子，揭示出UXT为Notch信号通路的负调控因子，为研究支气管扩张过程的血管生成过程的分子调控带来新思路。