联合多组学的癫痫脑组织代谢机制研究及癫痫猝死特异性生物标志物的筛选

Epilepsy is a difficult-to-treat neurological disorder caused by sudden and anomalous discharges of neurons and is characterized by recurrent and transient malfunction of the central nervous system. According to a recent epidemiological study, the risk of death in epileptic patients is 24-40 times higher than that of normal people. Because of the complexity of the pathogenesis and the limitation of previous research methods, the detailed mechanisms of epilepsy and sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) remains unclear. And, due to the lack of reliable objective diagnostic modalities, it is still difficult for clinicians and forensic scientists to make a diagnosis of SUDEP. Currently, systematic biological methods provide new ideas and platform for exploring the pathogenesis of epilepsy and SUDEP, and may identify novel biomarkers of SUDEP. Therefore, in our study, we will establish a rat model of epilepsy, applying an integrated metabolomics and proteomic analysis to investigate the alterations of metabolic and protein profiles in the brain tissue and plasma. Our study would not only identify several novel potential biomarkers of SUDEP, but also will help to gain comprehensive insights into the molecular mechanisms of epilepsy and SUDEP.

癫痫是一种常见的、复杂的慢性脑部疾病，具有病程长、发作反复、致死率高的特点。由于其发病机制的复杂性和前期研究方法的局限性，癫痫及其猝死的机制仍未完全明确，癫痫猝死也尚无统一的、客观的诊断标准。目前，系统生物学的方法为癫痫发病及其猝死机制的研究和癫痫猝死生物标志物的筛选提供了新的思路和平台，并有望为癫痫的药物研发、靶向治疗、癫痫猝死的诊断提供重要参考。因此，本项目旨在采用戊四氮化学点燃法建立大鼠急、慢性癫痫模型，并联合应用蛋白质组学及代谢组学技术检测癫痫后脑组织以及癫痫猝死血浆蛋白质和代谢物的表达情况，筛选出显著差异的蛋白质和代谢物，并经生物信息学技术分析，找出特异性强的差异蛋白质和代谢物，并经整合分析，筛选出癫痫后脑组织、血浆差异代谢通路，为深入研究癫痫及其猝死的机制、抢占其组学研究的国际“制高点”、研发更有效的新型抗癫痫药物、精准靶向治疗癫痫以及癫痫猝死的法医学诊断等提供重要参考。

癫痫是一种常见的、复杂的慢性脑部疾病，具有病程长、发作反复、致死率高的特点。由于其发病机制的复杂性和前期研究方法的局限性，癫痫及其猝死的机制仍未完全明确，癫痫猝死也尚无统一的、客观的诊断标准。目前，系统生物学的方法为癫痫发病及其猝死机制的研究和癫痫猝死生物标志物的筛选提供了新的思路和平台。本项目采用戊四氮化学点燃法建立大鼠急、慢性癫痫模型，并联合应用蛋白质组学及代谢组学技术检测癫痫后脑组织以及癫痫猝死血浆蛋白质和代谢物的表达情况，筛选出显著差异的蛋白质和代谢物，并经生物信息学技术分析，找出特异性强的差异蛋白质和代谢物，并经整合分析，筛选出癫痫后脑组织、血浆差异代谢通路。本研究筛选出SD大鼠癫痫后脑组织中谷氨酸脱氢酶1、钠/钾转运ATP酶亚基α-2、蛋白激酶Cγ型和肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基3、葡萄糖-6-磷酸1-脱氢酶、苹果酸酶、ATP柠檬酸合酶、苹果酸脱氢酶、乌头酸水合酶、琥珀酸脱氢酶、柠檬酸合酶等蛋白质，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，β-丙氨酸代谢，牛磺酸和亚牛磺酸代谢，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，戊糖和葡萄糖醛酸相互转化和氨酰-tRNA生物合成等6条代谢通路变化显著，可能在癫痫及其猝死发病机制中扮演重要角色，为进一步加深对癫痫发病机制及引起猝死机制的认识，探索新型抗癫痫药物研发、精确靶向治疗癫痫、降低癫痫死亡率等提供新的重要的客观参考指标和科学依据；同时，筛选出SD大鼠癫痫后血浆组织甘油醛-3-磷酸脱氢酶和血友病蛋白等蛋白质以及谷氨酰胺、丙酮酸、甘油和磷酸胆碱等代谢产物显著变化，有望成为癫痫猝死的潜在诊断生物标志物，为癫痫猝死的法医学诊断提供新的重要的客观参考指标。