外膜成纤维细胞microRNA-21在血管重塑中的作用的研究

血管外膜成纤维细胞(adventitial fibroblast,AF)和激活的AF，即肌成纤维细胞（myofibroblast,MF)，在血管重塑过程中发挥着重要作用，但其参与血管重塑过程的具体分子学机制尚不清楚。众多研究表明microRN-21（mir-21）广泛表达于病理状态下的组织和细胞，参与调控增殖和凋亡等重要细胞生物学功能，表现出强大的基因表达调控功能，在心血管领域备受关注，但目前尚没有关于mir-21在外膜成纤维细胞和血管重塑中的作用的研究。本项目拟构建AF和MF两种体外细胞模型和大鼠颈动脉球囊损伤的血管重塑动物模型，研究mir-21在AF/MF转化过程和细胞生物学中的作用，确定起重要调控作用的靶基因和重要信号分子，从而揭示mir-21参与血管重塑的具体分子学机制，为今后以mir-21为靶点设计药物，进行心血管疾病的靶向治疗提供理论依据。

血管重塑是多种心血管疾病（如冠心病、血管移植后狭窄、动脉粥样硬化和高血压等）的最终病理结局。 近年来，大量研究表明血管外膜在调控血管生理和病理方面发挥着重要作用。血管外膜细胞（包括外膜成纤维细胞和肌成纤维细胞）增殖和凋亡之间的平衡失控而导致的细胞过度增殖和凋亡抑制是血管重塑过程中的重要细胞事件。血管的外膜成纤维细胞和肌成纤维细胞已成为抗血管重构治疗的两个重要靶细胞。. 目前研究表明，miRNA参与了诸多重要的细胞生命活动过程，包括细胞的增殖、凋亡和分化等。在近些年来已发现的诸多miRNA分子中，microRNA-21（miR-21）受到研究者更多的关注。研究发现，miR-21在许多肿瘤细胞中过表达，具有促增殖和抗凋亡作用。但是目前国内外关于miRNA在血管外膜领域的研究报道很少，miR-21在血管外膜成纤维细胞和肌成纤维细胞中是否表达以及是否对增殖和凋亡发挥调控功能尚不清楚。. 我们的研究发现，miR-21在血管成纤维细胞内源性表达，并且在TGF-β1诱导而成的肌成纤维细胞中miR-21表达明显升高。我们的研究表明，miR-21是调控血管外膜成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖和凋亡的重要分子。在动物实验中，miR-21抑制剂可以通过调控外膜成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖和凋亡从而改善球囊损伤所致的血管重塑。我们的研究证实，在成纤维细胞和肌成纤维细胞中，PDCD4是miR-21的一个直接靶基因，并且JNK/c-Jun是PDCD4参与miR-21介导的细胞事件的重要下游信号通路。我们的研究结果表明，miR-21/PDCD4/JNK/c-Jun是调节血管外膜成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖和凋亡的重要细胞信号通路，这一发现将为我们进一步认识血管重塑的分子机制和以血管重塑为病理基础的心血管疾病的临床治疗提供一个新的思路。