IRAK家族基因与HBV感染相关肝癌遗传易感性及其机制研究

Chronic HBV infection is the major reason of hepatocellular carcinoma (HCC) pathogenesis in China. However, not all people infected with HBV will progress to HCC. It indicates that genetic factors predisposing to HCC is heterogeneous among population. IRAK family is the downstream kinases of Toll-like receptor signaling pathway which is the main defense of innate immunity. IRAKs direct the proinflammatory cytokine or interferon production upon different Toll-like receptors activation. According to the results of previous study in our group and the latest progression of HBV-related HCC analysis, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in IRAK family were selected for a case-control study. Further, molecular biological study will be carried out to elucidate the mechanism of those biostatistic significant SNPs in the pathogenesis of HCC. Our study will contribute to screening the high risk population of HBV-related HCC.

慢性HBV感染是中国肝癌发病的主要因素之一，但并非所有HBV感染者都会进展成为肝癌，提示机体因素对HBV感染的转归起到重要作用，其中很重要的一个方面是遗传易感性。Toll样受体信号转导通路是人体天然免疫系统识别病原体的第一道防线，此通路下游的IRAK家族对炎症因子或干扰素的产生有至关重要的作用，很大程度影响到感染的慢性化及其发展。本课题根据课题组前期研究的初步结果和国内外最新进展，选取IRAK家族基因中具有潜在功能性的遗传变异，探讨其与HBV感染相关肝癌的关联，并从功能角度初步阐明IRAK SNPs的致病机制，为肝癌高危人群筛检提供科学依据

2013年本课题组对HBV感染相关肝癌进行了GWAS研究发现HLA-DQ的突变是HBV感染后肝癌发生的高危因素。2015年研究发现，欧洲人群中白介素1受体相关激酶（interleukin1 receptor associated kinases，IRAKs）家族中IRAK2(p. L392V) 与HCV感染后自我清除率下降并迁延不愈最后发展成肝癌有关，其主要的原因是其降低了IFNα的表达。以上结果均提示天然免疫在肝癌的发生发展有重要的影响。因此，本课题采用病例对照与生物信息学结合的方法，系统的筛选了IRAK家族（IRAK1，IRAK2，IRAK3 和IRAK4）外显子上的高频错义突变与HBV感染相关肝癌的相关性，研究发现IRAK4（p.A428T，rs4251545）与HBV感染相关肝癌发病风险有关(OR=1.29, 95% CI(1.09-1.53))。 进一步分子生物学实验中发现，IRAK4（p.A428T）显著增加了L02细胞的增殖，并显著促进了IL-6，IL-8, CXCL-1和CXCL-2的表达。该研究结果提示IRAK4（p.A428T）主要影响HBV感染后肝癌发生的结局，为今后筛查高危人群和易感个体，实施个体化治疗和临床干预提供了基础信息。. 此外，本研究者利用公开数据中国居民健康与营养调查（Chinese Health and Nutrition Survey）重点研究了中国人群饮食多样性与超重，肥胖和代谢综合征之间的相关性。研究发现在男性人群中，饮食多样性与超重，肥胖和代谢综合征之间呈显著正相关。提示今后在健康宣教中，应针对男性群体采用针对性的宣传教育措施。