叶酸代谢相关基因多态性与肝癌遗传易感性的关联研究

我国是肝癌高发国家，每年新发和死亡病例均占全球半数以上。寻找能预警或预测高危人群肝癌发生风险的有效指标一直是亟需解决的重要科学问题，将对降低我国肝癌的发病率和死亡率具有重要意义。已知叶酸主要参与DNA的合成和甲基化过程。叶酸缺乏及叶酸代谢相关基因的缺陷与肝癌的发生和发展均有密切关系。本项目拟选择叶酸代谢相关通路15个基因的17个多态性位点，首先通过病例-对照和核心家系相结合的群体关联研究，确定这些多态性位点是否在群体水平与肝癌的发生风险具有相关性，然后采用一系列功能实验进一步明确显著关联的多态性位点的功能意义，揭示遗传学关联背后蕴含的生物学和医学意义。希望通过此项研究，鉴定能影响叶酸代谢相关基因的功能性多态性位点，揭示其影响肝癌发生的机制，为肝癌高危人群的预警和预防提供新的指标。

肝癌在我国是最常见的恶性肿瘤之一，是环境因素和机体遗传因素交互作用并经多阶段发展而产生的。其遗传易感基因尚未得以鉴定。人群流行病学调查、动物模型实验和实验室研究均显示叶酸水平的降低与肝癌发生风险的增加相关，提示叶酸代谢通路基因多态性可能影响个体对肝癌的易感性。为此，本研究拟在广西人群中系统考察叶酸代谢通路15个基因的17个多态性位点与肝癌易感性的关联。结果显示，在肝癌病例对照人群中17个多态性位点与肝癌易感性均不存在关联（多重检验校正之后，P值均大于0.05）。为了排除可能的假阴性关联结果，我们进一步在核心家系中对多重检验校正之前的P值小于或等于0.05的3个多态性位点进行关联分析，结果表明这3个多态性位点仍然不存在风险等位的显著过传递现象（P值均大于0.05）。17个多态性位点的两两相互作用或高阶相互作用也均与肝癌易感性无显著关联。基因-环境交互作用分析表明，rs17677908与饮酒状况存在交互作用（P交互作用 = 0.04），在饮酒者中，与携带MAT1A rs17677908 A/A基因型的个体相比，携带A/G或G/G基因型的个体罹患肝癌的风险增至4.2倍（OR = 4.2，95%CI：1.0-16.5，P = 0.04）；TYMS rs45445694与血浆维生素B12含量存在交互作用（P交互作用 = 0.03），在血浆维生素B12含量较低的个体中，与携带TYMS rs45445694 3R/3R基因型的个体相比，携带TYMS rs45445694 3R/2R或2R/2R基因型的个体罹患肝癌的风险增至2.9倍（OR= 2.9，95%CI：1.6-5.5，P = 0.01）。但是，上述交互作用未能通过多重检验校正。本研究首次在广西人群中系统地评估了叶酸代谢相关通路基因多态性与肝癌易感性的关联，发现这17个多态性位点不能单独、通过两相互作用或高阶相互作用，或者通过与叶酸等环境因素的相互作用影响肝癌的发病风险。叶酸代谢相关通路基因多态性在肝癌易感性中的作用有待更深入的研究。