131I-甲状腺球蛋白纳米胶囊治疗分化型甲状腺癌失分化病灶的研究

Thyroid cancer is the most common tumor in endocrine tumors, which has become one of the four leading malignant tumors in our country. Differentiated thyroid carcinoma (DTC) accounted for more than 90% of thyroid magligancy. Iodine-131 treatment is usually effective for DTC metastases. However, the de-differentiation of DTC metastases occurred in about 30% patients, which lose the ability to take up the iodine and result in the failure of iodine -131 treatments. Currently there is no effective therapy for de-differentiated lesions of DTC, which cause the survival rate of those patients to decrease significantly. Therefore, the project aims to prepare the iodine-131 labelled thyroglobulin nanoparticles which surface will be modified with glucose analogs in order to potentiate and improve the radioactive iodine treatment of DTC de-differentiated metastases. The project is promising in providing an efficient way to treat de-differentiated lesions of DTC and other non-surgical malignant tumor with low toxicity.

甲状腺癌在内分泌肿瘤中占第一位，在我国已上升为四大常见恶性肿瘤之一。其中90%以上为分化型甲状腺癌(DTC），碘-131是治疗DTC转移灶有效方法。但是约有30%的DTC患者会发生失分化，丧失摄碘功能，致使常规碘-131治疗失效，而且目前尚无一有效方法治疗DTC失分化病灶，导致病人生存率明显下降。为了实现和提高放射性碘治疗DTC失分化病灶，本课题拟在前期研究基础上制备碘-131-甲状腺球蛋白纳米胶囊,并对其表面进行葡萄糖类似物修饰，达到靶向治疗DTC失分化病灶的目的。如本研究获得成功，可为高效低毒地治疗DTC失分化灶和其他无法手术切除的恶性肿瘤开辟新途径，具有很好的临床应用前景。

甲状腺恶性肿瘤在内分泌肿瘤占第一位,是四大最常见的恶性肿瘤之一。如何有效治疗DTC 失分化病灶是提高生存率和生活质量以及延长生命的关键问题。30% DTC 病灶在治疗过程中发生失分化，摄碘功能丧失，常规口服给药-碘-131 治疗无效，如何有效治疗DTC 失分化病灶是提高生存率和生活质量以及延长生命的关键问题。生物医用高分子纳米材料是将高分子纳米技术同临床医学等紧密结合的新兴学科，而目前绝大多数纳米材料在体内被巨噬细胞快速吞噬，分布均集中于肝、脾、肺等脏器，不能从根本上实现纳米材料在体内的长循环，从而限制了纳米材料在医学上的真正应用。本课题前期研究发现，1）甲状腺球蛋白是碘-131 有效运载体，2）蛋白纳米载药系统有望实现131I-甲状腺球蛋白治疗DTC 失分化，3）利用葡萄糖类似物和纳米颗粒的双重介导实现靶向性治疗DTC 失分化病灶。本实验将甲状腺球蛋白(TG)进行单蛋白的包装，然后在TG表面偶联不同的单体，控制粒径及表面电荷。将该材料进行同位素125-I的放射性标记后，尾静脉注入小鼠体内，利用动物SPECT(单光子断层扫描)/CT对该鼠在不同的时间点进行扫描，获得该药物在小鼠体内及甲状腺癌模型小鼠体内的药代动力学行为资料。发现该材料不同于大多数纳米载体，nProtein-DG主要分布在心脏，在肝脏和脾脏并没有异常的大量分布。这说明该载体具有逃脱单核细胞的识别和免疫清除的能力，注射后不会被迅速清除，而是大量在血液中循环，具有极好的长循环行为。我们还通过CT-SPECT监测了125I标记的nProtein-DG在荷瘤小鼠体内的循环行为。短时间内，nProtein-DG主要分布在心脏、膀胱和肝脏，在肿瘤组织中有少量分布。一天以后，nProtein-DG在肿瘤组织中分布明显增多。随着时间的增长，其在肿瘤组织中的摄取曲线有所下降，但是相对分布愈发却更加明显。对该材料进行I-131标记后，对荷瘤小鼠进行初步疗效观察，一次注射后治疗周期为28天，期间随时测量和比较各组中样本小鼠的肿瘤体积变化。131I组和131I-nProtein均对肿瘤有一定的抑制作用，其中131I-nProtein的治疗效率略好。131I-nProtein-DG则可以完全抑制肿瘤的生长，131I-nProtein-DG注射七天后肿瘤体积明显变小。