SIRT1-mTOR通路在辐射诱导小肠干细胞损伤中的作用及机制

In our prior study, it was clarified that pharmacologically activating SIRT1 ameliorated IR (Ionizing Radiation) induced hematopietic stem cell senescence and meylosuppression. In prior work, we found activation or SIRT1 ameliorated IR induced intestine injury. It has been demonstrated that mTOR, one of SIRT1 targets, mediated epithelial stem cell senescence, resulting in radiation injury in macosa. In the project, we attempt to investigate how mTOR activation modifies intestinal stem cells (ISCs) and their niche. We also try to find out if IR induced ISCs injury could be ameliorate by suppressing mTOR signaling using SIRT1-mTOR antagonist and agonist. The whole program hopefully provides more evidences for treating gut radiation diseases, and inspires radiation researches on stem cells in normal and tumor tissues.

小肠对辐射敏感，放射性肠炎是临床腹腔和盆腔肿瘤放疗患者治疗失败和意外辐射暴露受害者死亡的首要原因。研究表明辐射可以激活mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)介导成体干细胞衰老导致组织损伤，而SIRT1(沉默调节因子2相关酶1)可以抑制mTOR的激活。我们前期工作发现，SIRT1活化对造血干细胞辐射损伤具有防护作用，可改善小肠隐窝辐射损伤。本项目拟在前期工作的基础上，通过体外实验和体内试验，研究辐射诱导mTOR激活介导小肠干细胞(ISCs)衰老并导致放射性肠炎的作用和机制，研究SIRT1对辐射诱导mTOR激活的调控作用，研究活化SIRT1、抑制mTOR对ISCs辐射损伤及放射性肠炎的防护作用，研究调节SIRT1-mTOR通路对肿瘤细胞的影响。期望该研究，为以SIRT1-mTOR通路为靶点防治放射性肠炎提供研究依据及实验基础；对阐明正常组织干细胞辐射损伤及肿瘤细胞放疗反应的基础研究提供参考。

小肠对辐射敏感，放射性肠炎是临床腹腔和盆腔肿瘤放疗患者治疗失败和意外辐射暴露受害者死亡的首要原因。研究表明辐射可以激活mTOR介导成体干细胞衰老导致组织损伤，而SIRT1可以抑制mTOR的激活。本项目在前期工作的基础上，多个层面建立了小肠辐射损伤模型，从动物水平、组织水平、细胞水平、干细胞水平深入探讨了小肠辐射损伤中SIRT1-mTOR通路的作用及其机制。本研究明确以下问题：①在小肠辐射损伤中，SIRT1功能下调起到重要作用，上调SIRT1功能可以改善小肠辐射损伤；②小肠辐射损伤中，mTOR的异常活化起到重要作用，通过活化SIRT1抑制mTOR的异常活化对小肠辐射损伤具有防护作用；③调节SIRT1-mTOR可以改善辐射诱导的小肠干细胞（ISCs）衰老，改变小肠粘膜细胞自噬水平，改善受照小肠粘膜细胞的凋亡并提高其增殖能力，改善小肠辐射损伤；④调节SIRT1-mTOR通路未导致结直肠癌细胞辐射耐受。以上工作为以SIRT1-mTOR通路为靶点防治放射性肠炎提供研究依据及实验基础，对阐明正常组织辐射损伤机制及肿瘤细胞放疗反应的基础研究提供参考。