Ghrelin在冠状动脉粥样硬化斑块发生发展中的作用及其机理研究

新近研究结果提示脑肠肽（ghrelin）可能参与了冠状动脉粥样硬化斑块的发生发展过程。我们前期细胞学实验结果显示，ghrelin可抑制血管内皮细胞的炎症反应，并可抑制平滑肌细胞的增殖和凋亡；本课题组还成功获得了ghrelin受体（GHS-R）基因敲除的小鼠模型。本项目拟在前期细胞学实验和模式动物的基础上，应用GHS-R基因缺失小鼠制备冠状动脉粥样硬化模型，研究Ghrelin在冠状动脉粥样硬化斑块发生发展过程中的作用及其机理，旨在从分子水平、细胞水平和动物实验探讨Ghrelin在冠状动脉粥样硬化斑块发生发展过程中的作用及其机理，寻找有价值的冠状动脉粥样硬化的治疗靶点。该研究对探讨ghrelin与冠状动脉粥样硬化发生机理的关系具有重要理论意义，对动脉粥样硬化的防治具有潜在的应用价值。

心脑血管疾病是21世纪关系人类生命健康的三大疾病之一，动脉粥样硬化（AS）是其核心发病基础，其发生机理尚未完全阐明。随着对动脉粥样硬化发生机制的深入研究，近年来多数学者认为AS是一种慢性炎症性疾病。更近期的研究热点发现脑肠肽（ghrelin）可以干预动脉粥样硬化发生发展的各个环节，如炎症反应、平滑机细胞的增值和凋亡等，提示ghrelin在动脉粥样硬化发生发展过程及动脉粥样硬化斑块稳定性中可能发挥了重要作用。本项目目的即在于研究ghrelin在AS发生发展过程中的作用及其机理，旨在从分子水平寻找有价值的治疗靶标。.首先，我们在国际上首次发现冠状动脉病变程度及粥样硬化斑块的稳定性与血浆ghrelin水平的相关性，提出Ghrelin可能成为冠状动脉粥样硬化病变程度的独立预测因素之一，对寻找新的有价值的冠心病预测指标有重要意义；论文发表在国际心血管领域权威杂志International Journal of Cardiology（2011）上，影响因子7.078，并被邀请参加国际会议大会发言；.其次，该项目同时获得了国家自然科学基金（编号81000087）的资助，国内率先成功构建了GHS-R基因敲除的纯合子小鼠模型，并在此基础上，国内外首次成功构建GHS-R-/-LDLR-/-双基因缺失的小鼠动脉粥样硬化模型，明确了Ghrelin基因缺失是AS不稳定斑块形成的重要作用机制之一，对推进AS疾病治疗的转化医学研究具有重要意义；.另外，应用自行构建的GHSR-/-动物模型，首次发现了AMPK信号通路参与Ghrelin干预动脉粥样硬化的新的分子机制，并在此基础上，今年再次获得国家自然科学基金面上项目（81370400）资助；目前正在进行深入的分子机制探讨和Ghrelin在炎症损伤中的保护作用及干预研究，为Ghrelin在动脉粥样硬化疾病中的转化医学研究提供新思路；.该模式动物已无偿提供给国内多个实验室使用（包括北京大学生理教研室和上海交通大学第六人民医院等），正在进行脂质代谢和糖代谢、肝细胞缺血再灌注损伤及胃肠动力等多方面的表型研究，并已有多篇SCI论文发表。这些在该领域的系列研究具有系统性、先进性、创新性，成果在国内相关单位获得推广使用，提供了有力的研究平台。