红景天苷通过下调调节性T细胞的Foxp3表达调控肿瘤微环境的作用机制及应用研究

Lung cancer is one of the worst malignant tumors that negatively affecting human health globally. The key therapeutic strategies include regulating the inhibitory effect of the regulatory T cells (Treg) in the tumor microenvironment, and improving the immune balance of the tumor microenvironment. However, there is no effective drug available to regulate the immune microenvironment in the tumor. The traditional Tibetan medicine salidroside has unique immunoregulatory advantages in anti-tumor therapy. Our previous data showed that salidroside could activate dendritic cells (DC), and suppress the expression of Foxp3 in Treg, which indicated that salidroside could play an anti-tumor role by regulating the inhibitiory function of Treg. Utilizing 3LL tumor bearing mice model combined with the methods of immunology, molecular biology and cell biology, the effect and molecular mechanism of salidroside on down-regulating the function of Treg will be studied to elucidate the pharmacological mechanismof salidroside on immune system. Furthermore, the effect of salidroside on immune microenvironment and systemic immunity will be investigated to explore the role of salidroside as an immune regulator in tumors. This study will establish the theoretical foundation for salidroside as an immune regulator in anti-tumor therapy.

肺癌是严重危害全球人类健康的恶性肿瘤之一。抑制调节性T细胞（Treg）的功能以及改善肿瘤免疫微环境的免疫状态，是抗肿瘤的关键。但目前尚无明确的药物可以有效改善肿瘤微环境的免疫状态。传统藏药红景天苷在调节免疫系统抗肿瘤方面具有独特的优势。前期我们研究证实红景天苷可以直接活化树突状细胞(DC)，下调肿瘤浸润性Treg的Foxp3表达。这些研究提示红景天苷可能通过调节Treg的抑制功能参与抗肿瘤免疫。基于此，本课题拟以非小细胞肺癌3LL荷瘤小鼠为研究对象，运用免疫学、细胞生物学及分子生物学方法，深入研究红景天苷调控肺癌浸润Treg的作用及其分子调控网络，全面阐明红景天苷调节免疫的药物机制；同时，本课题也将深入研究红景天苷作为抗肿瘤的免疫调节药物对肿瘤微环境、全身免疫格局调控的作用及潜在应用价值。此研究将为藏药红景天苷作为抗肿瘤调节免疫的药物奠定理论基础。

肺癌作为严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，在目前尚无明确的药物可以有效地改善肿瘤微环境的免疫状态的情况下，传统藏药红景天苷在调节免疫系统抗肿瘤方面显示出其独特的优势。前期研究证明红景天苷可以直接活化树突状细胞(DC)，下调肿瘤浸润性Treg的Foxp3表达，提示红景天苷可能通过调节Treg的抑制功能参与抗肿瘤免疫。为了验证该种可能并探寻更多的分子机制，本课题以非小细胞肺癌3LL荷瘤小鼠为研究对象，运用流式分选等技术，通过体内与体外实验研究发现：.（1）红景天苷体内治疗可以有效地延缓肺癌小鼠肿瘤增长进程并延长生存时间。.（2）红景天苷可以促进肿瘤浸润CTL细胞细胞浸润，可下调肿瘤组织周围Treg细胞Foxp3的表达。.（3）红景天苷与Treg细胞活化有紧密联系，可以促进Treg细胞凋亡，抑制Treg细胞的增殖，下调Treg细胞CD69及Ki67的表达，且降低Treg细胞CTLA-4的表达。.（4）红景天苷可以抑制Treg分泌IL-10、TGF-β因子，红景天苷抑制Treg细胞过程中很有可能增强了CD4+CD25-T效应细胞的活性和增殖能力。.（5）红景天苷治疗可以上调Treg中Stub1的表达，可以调控Stub1介导Foxp3的降解，而且红景天苷在靶向Hsp70方面发挥了潜在的作用。TLR4可能不是红景天苷作用于Treg 细胞的靶点。.通过本项研究，阐明了红景天苷抗肿瘤免疫的分子机制和药物机制，揭示了在肿瘤生长、免疫格局及其对Treg细胞功能、调控机制等方面的直接影响及增强作用，为红景天苷药物后续的应用，对肿瘤微环境的调控作用以及其临床的运用提供新的方向。