藏药红景天提取物（红景天苷）调控树突状细胞参与抗肿瘤免疫的机制及运用研究

Rhodiolae is a classical herbal medicine in Tibet, as well as a key traditional drug for development in this area. Salidroside is the most important effective compound in Rhodiolae, with an anti-tumor effect. However, the exact mechanism is still unclear. Our previous study found that salidroside increased TLR4 expression on dendritic cell (DC) and induced its maturation, resulting in the suppression of tumor growth in 3LL cell lung cancer mice model. It indicated that the immuno-oncological effect of salidroside may involve the regulation of DC function by TLR4 pathway. Based on the previous results, this study is to further make clear the effect of salidroside on DC and to investigate its molecular regulatory network. We will also explore the potential effect and application of the combination between salidroside and DC vaccine in tumor therapy. These results will provide novel target for future drug development. In addition, the scientific study of Rhodiolae will benefit the modernization of traditional Tibetan Medicine and pharmaceutics development in Tibet.

红景天是经典的藏药，也是西藏地区药物开发的重点。其主要有效成分是红景天苷，具有抗肿瘤作用，但机制不清。我们前期研究发现，红景天苷在3LL肺癌荷瘤小鼠模型中，可上调树突状细胞TLR4表达，促进DC的成熟，抑制肿瘤细胞增长，提示红景天苷可能通过TLR4信号通路调控DC参与抗肿瘤免疫。基于此，本课题拟进一步采用TLR4基因敲除小鼠，运用免疫学、细胞生物学及分子生物学方法，探讨TLR4在红景天苷调控DC中的作用及其分子调控网络，全面阐明红景天苷对DC功能的影响，并尝试探讨红景天苷作为DC疫苗佐剂或联合运用在治疗领域的潜在价值，为药物开发提供新的靶点及理论基础；此外，本研究将有助于“藏药现代化”，对西藏地区的医药产业的发展具有重要的意义。

红景天是经典的藏药，该药物具有增强细胞免疫和体液免疫的功能。初步研究证明红景天的有效成分红景天苷具有抗肿瘤免疫调节作用，但参与抗肿瘤免疫的关键靶细胞和分子机制尚不完全明确。红景天苷在3LL肺癌荷瘤小鼠模型中，可上调DC细胞TLR4表达，促进DC的成熟，抑制肿瘤细胞增长，提示红景天苷可能通过TLR4信号通路调控DC参与抗肿瘤免疫。为了验证该种可能并寻找更多的分子机制，本课题以3LL肺癌荷瘤小鼠为模型，以TLR4基因敲除小鼠作为研究对象，运用流式、激光共聚焦等技术，通过体内与体外实验研究发现：.（1）红景天苷体内治疗可以有效延缓肺癌小鼠肿瘤增长进程并延长生存期。.（2）体外红景天苷可以诱导肺癌小鼠肿瘤浸润DC的成熟，促进DC表面CD80、CD86、MHCII分子的表达和IL-12p70的分泌，同时下调DC的吞噬功能。.（3）红景天苷刺激TLR4基因敲除小鼠来源的DC，其表面分子CD80、CD86、MHCII的表达与阴性对照组差异不显著，与野生型小鼠来源的DC相比CD80、CD86、MHCⅡ表达均显著降低，确定TLR4是SAL作用于DC的靶点。.（4）红景天苷体外可能通过TLR4/ERK1/2通路调控DC成熟。.（5）红景天苷可促使肺癌小鼠肿瘤浸润的T淋巴细胞数量增加，显著增强小鼠脾CTL的杀伤活性。.通过本项研究，阐明了红景天苷抗肿瘤免疫的分子机制，揭示了在肿瘤生长、免疫格局、DC功能及T细胞功能等方面的影响及增强作用，为红景天苷启动自身免疫系统的临床运用提供新的方向。