新型吡啶亚胺叶立德偶极体的设计合成及其不对称[5+2]-环加成反应研究

[5+2]-Cycloaddition of pyridine azomethine ylides, (e.g. 3-oxido-pyridinium betaine), should have great potential for the synthesis of bioactive natural products and pharmaceuticals that contain 8-azabicyclo[3.2.1]octane，piperidine and pyrrolidine skeletons. However, only very limited successful examples were found in the literature. This is due to a number of issues related to known pyridine azomethine ylides such as 3-oxido-pyridinium betaine: 1) modification of their structures is generally difficult; 2) their reactivity is often low; 3) the regio- and stereoselectivity in cycloadditions are not high; 4) the scope of substrates is limited; and 5) enantioselective version of the cycloaddition has not been developed. In this proposal, a new type of pyridinium azomethine ylide, 3-amidopyridinium betaine, will be developed. The 3-amido group offers a site for modification, which does not exist in 3-oxidopyridinium betaine. Through the optimization of the substituents on the nitrogens of the 1-, 3-amido group and fused aryl rings of the ylide, the reactivity and selectivity are expected to be improved. Based on this newly designed ylide, an organo- or metal-catalyzed asymmetric reaction will also be developed. This new methodology will find broad applications in the construction of related 8-azabicyclo[3.2.1]octane，piperidine and pyrrolidine skeletons, which prevalent in bioactive natural products and pharmaceuticals, such as bioxalomycin α2， ecteinascidin 743，lemonomycin.

吡啶类亚胺叶立德偶极体(如:3-oxidopyridinium betaine)因能构建广泛存在于天然产物和药物分子中的8-氮杂[3.2.1]辛烷桥环、哌啶环和四氢吡咯环而具有广阔的运用前景。但由于结构的限制，其[5+2]-环加成反应存在反应活性低、区域和立体选择性差、不对称催化体系未建立等缺陷而难以广泛应用。本项目拟设计和发展一类新型的吡啶亚胺叶立德偶极体―3-amidopyridinium betaine，利用其结构易于修饰的特点，通过对新型偶极体的1-位和3-位氮取代基以及芳香并环进行合理选择和优化搭配，提高反应活性和选择性，并开展手性小分子双功能催化剂或手性路易斯酸催化下的不对称[5+2]-环加成反应研究。通过该项目的实施，建立可高效、高选择性构建8-氮杂[3.2.1]辛烷桥环以及多取代哌啶和四氢吡咯骨架的新方法，为ecteinascidin 743等生物碱的全合成奠定方法学基础。

申请项目的研究目标是发展一种高效的偶极环加成反应体系，以构建广泛存在于天然生物碱的多取代的手性四氢吡咯和哌啶骨架，进而实现具有重要生理活性的天然产物的全合成。在对研究内容进行调整后，我们较圆满地完成了预期计划，取得了一批具有重要学术研究价值和潜在应用潜力的研究成果。1）成功发展出了全新的磷-酰胺-脲双功能配体，该配体与一价铜搭配使用，首次实现了催化的不对称的亚胺叶立德与α-甲基丙烯晴的1，3-偶极环加成反应。适用于偶极体为丙烯晴的反应体系鲜见报道。α-甲基丙烯晴由于反应活性较低，甲基和氰基位阻相差较小，其参与的反应立体控制一直是不对称催化反应领域的难点。在我们的催化体系下，多种不同类型的亚胺叶立德可以高达99:1的非对映选择性和99%ee的对映选择性与α-甲基取代的丙烯晴发生1，3-偶极环加成反应，制备得到一系列氰基取代的具有一个以上手性季碳的四氢吡咯化合物。在此方法学的基础上，我们首次实现了一个具有纳摩尔抗癌活性的药物分子的不对称合成。以此为主要内容的研究成果已申请中国发明专利（申请号：201710680220.7）以及撰写论文待发表中。2）成功建立了易于烯醇化的苯乙醛类亚胺叶立德偶极体[3+2]-偶极环加成反应体系，实现了以四氢吡咯环为核心的hetisine型多环骨架的高效构建，在此基础上实现了C20二萜生物碱中结构最复杂的hetisine型生物碱绣线菊碱spirasine IV和XI的首次全合成。以此为主要内容的研究成果发表在Angew. Chem. (Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.201711414)。3）我们首次实现了酮亚胺与非手性的γ-位具有两个不同取代基的烯丙基硼酸的不对称烯丙基化反应，制备得到了一系列具有相邻手性季碳的3-氨基氧吲哚化合物，合成了具有相邻手性季碳的药物分子类似物和天然产物骨架分子。所发展的方法学可以高选择性制备4个不同立体构型的异构体，研究成果发表在Angew. Chem. (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4829–4833)。