诱导胰岛移植免疫耐受的天然植物成分的筛选及其效应的分子影像学评估

胰岛移植是胰岛素依赖型糖尿病极有前景的治疗手段，然而不能有效诱导受体对移植胰岛的免疫耐受以及缺少实时、准确的免疫监测技术等障碍极大的限制了临床胰岛移植的发展。相比于常规免疫抑制剂，具有广阔资源的天然植物成分能够调控异常免疫反应（包括移植排斥），而对正常免疫系统无过多影响。我们前期发现杨梅花色苷可诱导胰岛HO-1上调表达，减少移植初期细胞的凋亡，而HO-1还具有强大的免疫调控效应，可诱导移植免疫耐受。基于此结果，我们在本项目中分别筛选（1）可诱导供体胰岛HO-1上调表达的；（2）可调控受体免疫反应的；（3）可诱导负性免疫调节细胞（Tol-DC及Treg）产生的植物有效成分。利用前期自主合成的造影剂尝试建立免疫反应分子影像监测技术，并作为指标之一评估植物来源天然化合物在诱导移植胰岛免疫耐受的作用及效果。

本项目经3年实验，发现（1）部分植物来源的天然产物可诱导胰岛细胞中HO-1的表达，且对胰岛细胞胰岛素分泌无明显影响；（2）对胰岛细胞移植过程中遇到的应激损伤情况，本项目发现氧化应激损伤可导致胰岛细胞发生自噬，且这种自噬促进了移植细胞的死亡，而C3G通过诱导HO-1上调降低了胰岛移植物自噬的发生，相关成果发表SCI论文一篇；（3）在免疫细胞的调控上，本项目发现C3G及Ferulic acid可部分抑制小鼠骨髓来源DC细胞的成熟，即产生未成熟DC（Tol-DC），负性调控免疫效应，而相关C3G及其他化合物对胰岛移植受体体内免疫细胞的调控仍在进一步进行中，且这部分工作纳入与加拿大Alberta大学胰岛移植中心的合作研究中；（4）体内实验中，项目组同加拿大方进行合作，通过本项目建立了植物-胰岛移植合作研究平台，共同研究C3G对胰岛细胞的保护效应，我们发现C3G对胰岛细胞有较长的保护效应（超过100d），且移植前C3G预处理可使其更快发挥效应，短时间即可降低受体血糖水平，相关合作研究成果发表SCI论文一篇；（5）在免疫排斥监控及胰岛靶向示踪方面，项目组制备出PVP-SPIO及胰岛靶向造影剂SPIO-exendin4。SPIO可有效标记细胞，且MRI成像信号同被标记细胞的活性及功能正相关；在体内移植免疫排斥模型中，SPIO标记及MRI扫描可反映扫描信号同免疫细胞浸润的相关性。而靶向造影剂SPIO-exendin4有良好的胰岛靶向示踪效应，相关成果发表SCI论文二篇，申请专利一项。.综上，项目经三年实施，基本完成了项目既定的实验内容。在本项目资助下发表SCI论文8篇，其中影响因子最高8.312分，并获得专利一项。而通过本项目也建立了项目组与国际高水平胰岛移植研究团队的合作平台。