剖宫产对儿童过敏性疾病影响的流行病学调查和机制研究

Our previous research showed that the cesarean delivery rate in southeast China reached as high as 60%, which places China as one of the top countries in cesarean rate in the world. However, the long-term effects of cesarean delivery on child health remain unknown. Some research suggests that cesarean delivery may increase the risk of childhood allergic disorders such as asthma, allergic dermatitis and food allergy. These results have yet to be confirmed in cesarean deliveries without any clinical indications. We propose to conduct a large, prospective cohort study to examine the association between cesarean delivery without clinical indication and child allergic disorders and atopy. We will further explore plausible biological mechanisms in two pathways: (1) the effects of cesarean delivery on the establishment of intestinal bacterial flora; and (2) epigenetic changes caused by soaring cortisol level and oxidative stress prior to and during labor, specifically, comparing the methylation levels at atopy-associated genes Foxp3/IFNR/IL-4 in the cord blood between cesarean deliveries and vaginal deliveries. This study will take advantage of an on-going large prospective cohort study to examine the long-term effects of cesarean delivery on child health, to elucidate possible biological mechanisms from environmental, genetic and epigenetic perspectives, and to provide evidence for sound health policy.

我们前期的研究发现，我国东南部剖宫产率高达60%，但剖宫产对儿童长期健康效应尚不清楚。有研究提示剖宫产可能增加儿童哮喘、变应性皮炎、食物过敏等过敏性疾病的发病率,但这些研究未排除剖宫产指征这一混杂因素。本课题将首次进行大型的前瞻性研究，以无指征剖宫产为暴露，以儿童过敏性疾病和特应性反应为结局，确立两者的因果关系。在此基础上开展生物学机制研究，分析剖宫产对婴儿肠道菌群建立的影响；并从剖宫产与阴道分娩的临产应激差异引起表观遗传修饰的角度出发，探索胎儿脐带血中特应性反应基因Foxp3/IFNR/IL-4的甲基化水平在剖宫产与过敏性疾病的关联中的作用。该课题将采用前瞻性流行病学方法，从环境、遗传和表观遗传学的角度为剖宫产对儿童健康的远期效应的研究阐明新的思路，并为国家政策制订和优生优育提供理论依据。

近年来，我国的剖宫产率逐年上升，我国东南部地区剖宫产率高达56%，其中无指征剖宫产约为20-22%，居全球首位。有研究提示，剖宫产可能增加儿童哮喘、变应性皮炎、食物过敏等过敏性疾病的发病率。2011年挪威母婴队列研究发现，剖宫产是儿童哮喘的危险因素，相对危险度为1.17。以哮喘为例，2010年哮喘全国普查发现上海地区患病率高达7.8%，与2000年普查的1.97%相比，10年间增长了280%。由于过敏性疾病严重威胁儿童的身心健康，目前剖宫产对儿童过敏性疾病影响在国际上受到了普遍关注。.首先，我们在上海随机选取了26所小学，招募了17571名5-12岁儿童。研究人群中剖宫产率为47%，其中无指证剖宫产率为17%。总体哮喘患病率为3%，其中无指证剖宫产组哮喘患病率为5%。使用logistic回归模型分析发现，无指证剖宫产会使儿童哮喘患病率增加1.63倍。.同时，我们在上海开展了一项哮喘病例-对照研究，在新华医院哮喘门诊招募病例组697例，同时在小儿外科招募对照组1099例。病例组中剖宫产率为62%，其中无指证剖宫产率为24%；对照组中剖宫产率为55%，其中无指证剖宫产率为18%。分析发现无指证剖宫产会使儿童哮喘患病率增加1.52倍。.上述研究的结果证实了剖宫产与儿童过敏性疾病的相关性和关联强度。我们进一步开展了前瞻性队列研究，以上海地区1246名新生儿为研究对象，从出生开始跟踪随访，随访至两岁。控制剖宫产指征的混杂因素，随访阴道分娩和无指征剖宫产特应性皮炎、食物过敏、喘息、哮喘的发病率。同时，进行生物学机制分析，从脐带血激素水平、临产应激所致基因的甲基化水平和肠道菌群三方面阐述剖宫产对特应性反应和过敏性疾病的影响机制。研究发现剖宫产会显著降低脐带血清皮质醇和雌二醇水平，并在剖宫产组发现脐带血细胞DNA多个位点高甲基化表现。收集1岁时儿童粪便样本并进行菌群分析，未发现分娩方式对肠道菌群有明显影响。最终810名儿童参与随访，两年内儿童湿疹患病率为25.2%，其中无指证剖宫产组儿童湿疹患病率高达30.8%。.本研究从多个角度证实无指证剖宫产会增加儿童哮喘发病风险，可能的机制是通过激素和表观遗传的改变，为降低剖宫产率和儿童哮喘预防提供了科学依据。目前已经发表文章9篇，还有5篇正在投稿。此外，本项目负责人已经从上海市卫计委申请到一项重点项目“降低剖宫产率提高人口素质”。