HOXC8调控cadherin 11在乳腺癌细胞中的转录机制

As a member of cadherin family, cadherin 11 plays important roles in embryo development, tissue morphogenesis, neuron growth and cancer metastasis, etc. It has been reported that cadherin 11 expression is associated with increased metastasis in several cancers. However, very little is known about the regulation of cadherin transcription. In our previous study, we reported that HOXC8 protein expression significantly enhanced breast cancer cell metastasis. Recently our preliminary data show that HOXC8 functions as a transcription factor in regulation of cadherin 11 transcription in breast cancer cells, and ILF3 (interleukin enhancer-binding factor 3) interacts with HOXC8 and is probably involved in cadherin 11 transcription regulation, too. This study will determine how HOXC8 regulates cadherin 11 transcription in breast cancer cells, and further identify ILF3 and other protein co-factors that are involved in HOXC8-regulated cadherin 11 transcription. This proposal is an innovate scientific research plan, and will be the first one to elucidate the mechanism of cadherin 11 transcription regulation in breast cancer cells, which will provide novel anti-metastasis therapeutic target sites for breast cancer.

作为钙粘附蛋白家族成员之一，cadherin 11在胚胎发育，组织形成，神经元生长及肿瘤转移等方面都起着非常重要的作用。研究发现，cadherin 11的表达对多种肿瘤细胞的转移有着明显的促进作用。然而，调控cadherin 11转录表达的分子机制，目前还不了解。在我们以前的研究中，我们报道了HOXC8蛋白的表达明显地增强了乳腺癌细胞的转移。最近我们的预实验结果显示，在乳腺癌细胞中HOXC8是cadherin 11的转录因子之一，ILF3与HOXC8相互作用，且有可能参与了HOXC8对cadherin 11的转录调控。本研究拟鉴定在乳腺癌细胞中HOXC8对cadherin 11转录的调控机制，包括鉴定ILF3和其它蛋白因子协同参与HOXC8对cadherin 11的转录调控。本项目是一个创新的科研计划，将首次阐明cadherin 11转录的调控机制，为抑制乳腺癌的转移提供新的作用靶点。

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡是主要原因，约占肿瘤死亡的90%左右。根据报道cadherin 11，作为钙粘附家族成员之一，在多种肿瘤的转移过程中发挥着重要的作用。 然而，cadherin 11在肿瘤细胞中的转录调控机制并不清楚。我们前期的研究发现，HOXC8的表达能显著地促进乳腺癌细胞的增殖和转移。在本项目的研究中，我们发现HOXC8结合到cadherin 11启动子上并激活cadherin 11的转录表达。在乳腺癌细胞中，HOXC8的敲低显著地降低了细胞的增殖、迁移和转移等能力，而cadherin 11的表达则可以逆转HOXC8敲低对乳腺癌细胞增殖和转移等的抑制作用，说明HOXC8增强乳腺癌细胞的增殖和转移等是通过激活cadherin 11的转录表达来实现的。重要的是，HOXC8和cadherin 11在乳腺癌临床标本中的表达呈现显著的正相关性，且两者的高表达均显著地降低了乳腺癌患者的无复发生存率。为了深入阐明cadherin 11在乳腺癌细胞中的转录调控机制，我们运用免疫共沉淀及质谱鉴定等方法，发现ILF3和HOXC8在乳腺癌细胞中相互作用，且ILF3和HOXC8共同结合到cadherin 11的启动子上来协同调控其转录过程。进一步研究表明，ILF3家族成员NF90a、NF90b、NF110a及NF110b均参与了HOXC8对cadherin 11的转录调控过程，以及ILF3对乳腺癌细胞的增殖和迁移等方面的作用是通过调控cadherin 11转录表达来实验。在乳腺癌临床标本中，我们发现HOXC8、ILF3和cadherin 11的表达量均比其在正常组织中明显上升，且三者与乳腺癌的发展及患者的生存率密切相关。此外在本项目的研究中，我们还发现HOXC8可以作为embigin的抑制因子调控其转录表达，进而调控乳腺癌的增殖和迁移等过程。总的来说，本项目揭示了HOXC8、ILF3及embigin在乳腺癌细胞的增殖、非锚定生长及转移等方面的作用，以及cadherin 11在乳腺癌细胞中转录调控的分子机制，为进一步阐明乳腺癌转移的分子机制奠定了基础。