基质Gla蛋白(MGP)在三阴性型乳腺癌中的作用及其转录调控机制

As a subtype of breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC) is characterized as an aggressive disease with a poor prognosis，and cannot be treated with endocrine therapy or targeted therapy due to the lack of molecular targets. It has been reported that matrix Gla protein (MGP) is involved in the development of various cancers. However, very little is known about the roles of MGP protein in breast cancer, especially in triple negative breast cancer. In our previous studies, we reported that HOXC8 expression can significantly enhance breast cancer cell metastasis. Recently our preliminary data reveal that HOXC8 functions as a transcription factor to activate the transcription of MGP gene in triple negative breast cancer cells. Bioinformatics analysis and other preliminary data further show that MGP protein expression significantly enhance the colony formation and migration of triple negative breast cancer cell line MDA-MB-231, and dramatically reduce the relapse-free survival probability of patients with triple negative breast cancer. In this study, we will determine the effects of MGP on proliferation, migration and metastasis of TNBC cells, and elucidate the molecular mechanism of its transcription regulated by HOXC8. Therefore, this study will elucidate the roles of MGP protein in triple negative breast cancer, and provide novel therapeutic target sites for triple negative breast cancer.

作为乳腺癌的亚型之一，三阴性型乳腺癌具有侵袭力强且预后差等特点，并且由于缺乏靶点，不能用内分泌或靶向疗法来进行治疗。 研究显示，基质Gla蛋白（MGP）参与了多种癌症的发生发展，但对MGP蛋白在乳腺癌，特别是在三阴性型乳腺癌中的具体作用，目前未见报道。在我们以前的工作中，我们发现了HOXC8的表达能增强乳腺癌细胞的转移能力。最近我们的预实验结果显示，HOXC8作为转录因子,激活了MGP在三阴性型乳腺癌细胞中的转录表达。生物信息学分析和其它预实验结果进一步显示，MGP的表达显著地增强了三阴性型乳腺癌细胞MDA-MB-231的克隆形成和迁移能力，并明显地降低了三阴性型乳腺癌患者的无复发生存率。因此，本项目将在三阴性乳腺癌细胞中，探讨MGP在细胞增殖、迁移和转移等方面的作用， 以及HOXC8调控MGP转录的分子机制，从而阐明MGP在三阴性型乳腺癌中的作用，为三阴性型乳腺的治疗提供新的靶点。

肿瘤转移是肿瘤患者死亡的主要原因，因而阐明肿瘤转移的分子机制具有重要的意义。基质Gla蛋白（Matrix Gla Protein ,MGP)是一种约10Kda维生素K依赖性蛋白质。据报道MGP的表达异常与多种肿瘤疾病相关，包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等。然而，MGP在肿瘤中的作用及其表达调控机制尚不清楚。在本研究中，我们主要研究了MGP在乳腺癌细胞中的转录调控机制，MGP表达对乳腺癌细胞增殖迁移等方面的作用，以及相关修饰对MGP功能的影响。我们发现，在乳腺癌细胞中HOXC8作为转录因子结合到MGP启动子上并激活MGP的表达。MGP的表达不仅能明显地增强三阴性乳腺癌细胞的增殖、非锚定生长及迁移等，而且促进了乳腺癌细胞的上皮间质转换（EMT）过程。重要的是，乳腺癌临床标本中MGP的表达水平比其在正常组织中显著上升，且高表达的MGP与三阴性乳腺癌患者的无复发生存率显著相关，说明了MGP在三阴性乳腺癌的发展中发挥着重要的作用。通过进一步的研究，我们发现在不同MGP的splice variants中，MGPv1的表达对乳腺癌细胞的生长、迁移及EMT等具有更强的促进作用。同时，我们发现MGPv1中谷氨酸的γ-羧化是调控MGP功能的重要修饰之一。此外，在本项目的研究中，我们还发现HOXC8通过调控E-cadherin和TGFβ1的转录表达，进而影响非小细胞肺癌的增殖和迁移等。总的来说，本项目揭示了HOXC8-MGP在乳腺癌中的分子机制，以及MGP蛋白修饰对其功能的影响，为进一步阐明肿瘤转移的分子机制奠定了基础。