法尼醇受体FXR入核转运调控的功能结构机理

Farnesoid X receptor (FXR), a transcription factor which plays an important role in regulating physiological and pathological process, is a significant target for drug development of metabolic diseases. While synthesized in the cytoplasm, FXR needs to be imported into the nucleus to play its transcriptional function. As such, nuclear import is an essential part of the FXR signal transduction pathway. However, the nuclear import mechanism of FXR still remains unknown. IMPα, members of Importin (IMP) family, are a groups of protein involved in transporting molecules from cytoplasm to nucleus. Our preliminary results have shown that FXR can directly bind to IMPα family members, providing clues to the nuclear import mechanism of FXR. Therefore, we here propose to perform structural studies of the complexes formed by FXR and IMP proteins and reveal the functional mechanisms of the specific recognition between FXR and IMP proteins, which can then elucidate the nuclear import mechanisms of FXR. Meanwhile, we will also screen for small molecules which can interfere with FXR/IMP interaction during nuclear process of FXR and explore the potentials of FXR/IMP complex as an attractive drug target. Our study will not only deepen our understanding of nulceocytoplasmic transport system, but also will provide novel insights into drug development of diseases related to FXR.

法尼醇受体FXR是一种在生理、病理方面具有重要调控作用的转录因子，是代谢性疾病治疗药物研发的重要核受体靶标。FXR在胞质中合成，需要转运进入细胞核后才能发挥其转录功能，因此入核转运是FXR功能调控信号通路的重要组成部分。但是目前关于FXR的入核转运机理尚不清楚。我们的前期研究发现，FXR能与细胞核输入蛋白IMPα家族成员直接结合，且已经制备得到FXR/IMPα1的蛋白复合体，为FXR的入核机理提供了重要线索。本项目将通过研究FXR与IMP蛋白形成复合体的晶体结构，阐明FXR与不同细胞核输入蛋白特异性结合的结构机制和二者之间的功能调控分子机理，从而揭示FXR的入核分子机制；进而以此为基础筛选研究能影响FXR入核转运的小分子化合物及其作为药物新靶标的潜在价值。该项目的研究，不仅能加深我们对核质转运系统的结构机理认识，还将对以FXR为靶标的疾病提供新药设计的新思路和极具指导作用的科学依据。

法尼醇受体FXR是一种在生理、病理方面具有重要调控作用的转录因子，是代谢性疾病治疗药物研发的重要核受体靶标。FXR在胞质中合成，需要转运进入细胞核后才能发挥其转录功能，因此入核转运是FXR功能调控信号通路的重要组成部分。我们的研究发现，FXR能与细胞核输入蛋白IMPα家族成员直接结合，为FXR的入核机理提供了重要线索。本项目通过研究FXR与IMP蛋白形成复合体的晶体结构，阐明了FXR与不同细胞核输入蛋白特异性结合的结构机制和二者之间的功能调控分子机理，从而揭示了FXR的入核分子机制；进而以此为基础筛选研究能影响FXR入核转运的小分子化合物及其作为药物新靶标的潜在价值。我们同时针对发现的活性小分子化合物，用结晶学手段解析了多个小分子与靶标蛋白质形成复合物的三维晶体结构；针对一组小分子化合物与靶标FXR蛋白结合的结构特点，对小分子进行了系列优化及衍生物合成。这些研究极大地丰富了为以FXR 为靶标的药物设计理论和全新型结构骨架和FXR 新型配体药物的设计模版。该项目的研究，不仅能加深我们对核质转运系统的结构机理认识，还将对以FXR为靶标的疾病提供新药设计的新思路和极具指导作用的科学依据。