孤儿核受体RORγ的结构及其功能调控机理

维甲酸受体相关孤儿受体γ（retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）在发育、代谢、癌症等多方面起着重要调节作用。虽然RORγ的生物学功能已经有了一定研究，但迄今为止，尚未发现孤儿核受体RORγ的配体，也未见RORγ的晶体结构报道。本课题旨在通过Alphascreen分析方法进行筛选，寻找RORγ的配体；通过结晶学和X射线晶体衍射方法，解出RORγ/配体/辅因子复合体的晶体结构；进而根据晶体结构比对，设计构建关键结合位点的突变体，利用实时荧光定量PCR、报告基因分析等方法来检测细胞株和小鼠原代肝细胞中配体调节的下游靶基因表达的变化，并验证关键结合位点的功能。该目标的实现，将从原子、分子到细胞水平阐明配体对RORγ转录活性的调控机理；并为以核受体RORγ为靶点的新药设计提供一个结构模板。

核受体维甲酸受体相关孤儿受体γ（RORγ）在发育、代谢、癌症等众多生命活动中起着重要调节作用，通过本项目的研究，本课题组在世界上首次发现了内源的羟基胆固醇是RORγ的自然配体，并率先解出了RORγ与三种配体羟基胆固醇及辅调节因子形成复合体的晶体结构。三维晶体结构表明，羟基胆固醇能诱导辅调节因子以活性状态结合在RORγ上。将RORγ中关键结构位点突变，能明显降低RORγ的转录活性。对羟基胆固醇与RORγ结合以及RORγ与辅激活因子结合的结构机理进行了详细的分析和验证。该研究表明了内源羟基胆固醇在RORγ调节的生命活动中的重要作用，并为治疗代谢等疾病提供了一个新的药物设计结构模板。. 根据项目计划的研究内容和研究任务，我们共发表3篇标注基金资助的研究论文，1篇JCR一区，2篇JCR二区。申请专利3项，其中一项已申请国际专利。共培养毕业博士生3人，毕业硕士生3人，青年优秀教师1人。顺利完成了该项目的研究工作。