Tau蛋白-线粒体-miRNA在七氟烷致发育期小鼠认知功能障碍中的作用及干预研究

With the common administration of inhalational anesthetics, widespread concern had been placed on their cognitive impairment in infants and children. Our previous research found sevoflurane could induce cognitive impairment in young mice by Tau phosphorylation. Sevoflurane could also induce mitochondria dysfunction by increasing Tau phosphorylation and affect synaptic plasticity by decreasing synapse numbers. Research had showed the role of mitochondria damage in cognitive dysfunction, and oxidative stress induced by mitochondria damage could affect miRNAs expression, some of them could affect synaptic plasticity. Which shows the role of Tau phosphorylation-mitochondria dysfunction-miRNA dysregulation in altered synaptic plasticity and cognitive impairment of young mice triggered by sevoflurane. We will choose primary-cultured neurons and pups of wide-type mice and Tau knock-out mice to explore mitochondria morphology, distribution, transport, function changes and synaptic plasticity related miRNA changes and related pathways. Then we will interfere the probable targets for uncovering new effective theoretical basis for prevention and treatment.

随着吸入麻醉药的广泛应用，它对婴幼儿认知功能的影响亦受到广泛关注。申请者前期研究发现，吸入麻醉药七氟烷可以通过增加Tau蛋白磷酸化导致发育期小鼠认知功能障碍。进一步地，七氟烷可以通过增加Tau蛋白磷酸化导致线粒体损伤，并且可以通过减低突触数量影响发育期小鼠突触可塑性。研究表明，线粒体损伤参与了认知功能障碍的发生，并且其导致的氧化应激可以影响多种miRNA表达，部分miRNA可以影响突触可塑性。提示Tau蛋白磷酸化-线粒体功能障碍-miRNA改变参与了七氟烷所致的发育期小鼠突触可塑性改变以及认知功能障碍。本项目拟选用野生型小鼠和Tau蛋白敲除小鼠，在细胞、整体动物水平，探讨七氟烷作用下线粒体形态、分布、转运、功能的改变、突触可塑性相关的miRNA改变及参与上述改变的通路；并对可能的靶点进行干预，为预防和治疗该类认知功能障碍提供新的有效的理论依据。

随着围术期医学的发展，越来越多的呼吸、循环等系统的并发症得到了有效控制，围术期认知功能障碍逐渐引起了广泛的关注。申请者对围术期短期以及长期的认知功能改变均进行了研究。.我们首次采用聚类分析的方法构建了相应的小鼠模型，并进一步对其进行了验证。结果发现，我们构建的小鼠模型可以很好地模拟临床上患者的术后认知功能障碍。同时避免了研究过程中混入众多的混杂因素，为后续的机制研究奠定了良好的基础，同时也为认知相关的研究提供了很好的减少混杂因素的方法。.进一步地，本研究发现麻醉导致的小鼠认知功能障碍主要是通过影响小鼠海马内Tau蛋白磷酸化水平，从而导致线粒体损伤，损伤的线粒体进一步影响了相应miRNA的改变，导致突触相关蛋白和突触数量的减低，最终导致小鼠的认知功能障碍。该结果提示在认知功能障碍的发生中，需要尽早的保护线粒体功能，以免影响miRNA的水平和相应的突触相关蛋白和突触数量，最终导致长期的不可逆的认知功能障碍。.此外，本研究首次发现肠道菌群改变可能是一个很好的认知功能障碍的预测指标，可以较脑内指标的改变更简便、直观甚至更加经济，用于临床的优势极大。该研究结果将为预防和治疗围术期认知功能障碍提供新的思路。