地中海贫血和G6PD缺乏症在云南省傣族人群共同高发机制的研究

Thalassemia and G6PD deficiency are the most common genetic diseases worldwide. These two diseases occurred in a wide range of ethnic groups, and they are prevalent in some human populations especially in Dai minority in Dehong of Yunnan province that have historically been exposed to malaria parasite. The aim of this work was to estimate the founder effect of these two diseases, to estimate the selection effect under the malaria, and to reveal the genetic and cellular mechanism of these two diseases. It could provide the information to explain the genetic mutations and its functional results that control the thalassemia and G6PD deficiency to adapt to environment. Moreover, the mechanism of these mutations can be used as genetic references to elucidate historical migrations and anthropological origins.

地中海贫血（地贫）和G6PD缺乏症是世界上最常见的单基因遗传病之一。两种疾病在云南省南部德宏地区傣族人群中同时极为高发，最常见类型为3.7缺失型α地贫和Mahidol型G6PD缺乏症两种突变类型。我们推测这两种疾病同时高发的原因是由于奠基者效应或者疟疾自然选择而导致。为探讨该假设，本项目拟对该地区1500例傣族育龄人群样本进行α珠蛋白基因二代测序及G6PD基因测序后，选择8个基因为研究目标，通过这些基因的多样性信息，推断德宏傣族人群在形成过程中是否经历了一个瓶颈效应，导致很多基因出现奠基者效应。同时对α珠蛋白基因和G6PD基因进行自然选择分析，探讨这两个基因在进化历程上是否经历了强烈的自然选择作用。然后分析这两种疾病致病的分子生物学与细胞生物学机制。该项目能够对α地贫和G6PD缺乏症共同高发原因进行进一步的深入研究，了解两种疾病致病机制，更好的在高发地区进行地贫防控。

地贫和G6PD缺乏症两种疾病在云南省南部德宏及西双版纳地区傣族人群中同时极为高发。我们推测这两种疾病同时高发的原因是由于奠基者效应或者疟疾自然选择而导致。方法：为探讨该假设，本研究首先对西双版纳和德宏两个地区1690例傣族育龄人群样本进行α+β地贫检测及G6PD酶活性及基因测序，选择最常见的六种突变类型（3.7缺失型 α 地贫、HbE型β 地贫、G6PD基因4种突变），进行进化分析及奠基者（瓶颈）效应分析。利用人类基因组数据库（GRch37.p13）获得来自中国北方汉族和日本人群相关基因序列,应用Vcftools等软件对云南傣族孕龄人群3.7缺失型α地贫、HbE型β地贫、G6PD基因进行遗传多样性、自然选择、重组、连锁不平衡分析以及遗传分化、单倍型网络和群体遗传结构分析。对O型血傣族样本，选择3.7缺失型α地贫、HbE型β地贫、4种G6PD基因突变类型，进行抗疟原虫感染机制的研究，以及转录组、代谢组分析，以了解地贫和G6PD缺乏症是否存在共同的抗疟机制和传导通路机制。结果 云南省傣族人群两地区检出781例，携带率为48.93%（781/1596）。两地区检出G6PD基因突变类型携带率为48.12%（768/1596）。过滤了低频突变后， HBB基因在chr11:5247001-5248001和5248001-5249001区间Tajima’D值为-0.418611和-1.07976，说明受到正向选择，而G6PD基因rs2230037在chr11:5247001-5248001区间π值=0.000914397，表现出受选择程度较高。构建单倍型network图显示各个单倍型之间的相互关系，各个染色体单倍型网络图更好地展示了主要单倍型和集群通过不同的祖先节点和突变步数的进化（演化）进程，其结果进一步支持了云南傣族受到选择作用。细胞研究提示地贫和G6PD基因突变，能够减低疟原虫感染率，存在疟疾抗性。