CHIP蛋白在异氟烷致老龄鼠术后认知功能障碍中的作用及干预研究

Nowadays, the morbidity of postoperative cognitive dysfunction (POCD) goes up as the increase proportion of elderly patients received surgery. And anesthesia factors play an important role related to a variety of molecular biology change in the POCD. In neurodegeneration, ubiquitin proteasome system participates in the process of aging, affects the synaptic plasticity and synaptic function. In the previous study, we found CHIP (a ligase E3 activity of protein) expression level gradually declined in old mice, and CHIP level and Caspase-3 activity in apoptosis pathway were also associated. Therefore, we use the model of isoflurane inhalation anesthesia in aging mice to study whether the decrease of CHIP expression involved in the mechanisms in POCD induced by isoflurane, and the reason for synaptic proteins/synaptic receptor proteins expression change or dysfunction. To increase CHIP expression and to activate the pathway it participated might improve neuroprotection of aging mice neurodegeneration, so as to improve the prognosis of POCD induced by isoflurane, and then provide reference for clinical anesthesia.

老龄患者手术比例激增，术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction ,POCD）发病率日趋上升，麻醉因素在POCD中相关的多种分子生物学改变中起到了重要作用。在老龄神经退行性变中，泛素蛋白酶体系统参与延缓衰老的过程，影响突触可塑性和突触功能。前期研究发现，具有泛素连接酶E3活性的CHIP蛋白在老龄鼠中表达量下降，在细胞水平CHIP水平与细胞凋亡途径中Caspase-3活性存在一定的量效关系。因此，本研究在老龄鼠异氟烷吸入麻醉模型中研究CHIP蛋白表达量下降是否参与异氟烷致老龄鼠POCD，从而导致老龄鼠大脑神经元突触结构中的相关蛋白（突触调控蛋白及突触膜受体蛋白）表达水平或功能发生改变。上调CHIP蛋白表达水平，激活其参与的相关机制，是否能在老龄鼠神经退行性变中发挥保护作用，从而改善异氟烷致POCD的预后，为临床麻醉神经保护提供参考。

老龄患者术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction ,POCD）发病机制复杂，麻醉因素在POCD中相关的多种分子生物学改变中起到了重要作用。本研究探索异氟烷致老龄鼠POCD过程中行为学的改变及大脑组织神经病理学的改变，揭示具有泛素连接酶E3活性的CHIP蛋白的降低可能参与了老龄鼠POCD的形成。CHIP蛋白参与泛素蛋白酶体系统，降低的CHIP蛋白表达水平丧失延缓衰老的保护作用，导致突触功能相关蛋白SYN-1及其相应位点的磷酸化水平降低，从而影响突触数量及突触功能。细胞水平下调CHIP表达水平，可导致突触功能相关蛋白SYN-1及其相应位点的磷酸化水平下降，与小鼠实验蛋白水平表达变化一致。体内及体外实验均证实CHIP表达量高低与细胞凋亡途径中Caspase-3活性存在负相关的量效关系，CHIP下调导致部分脑区的泛素E3活性降低，而Caspase-3活性增加。因此，本研究在老龄鼠异氟烷吸入麻醉模型中证实CHIP蛋白表达量下降参与异氟烷致老龄鼠POCD，从而导致老龄鼠大脑神经元突触结构中的相关蛋白SYN-1表达水平及功能发生改变，从而影响突触功能及病理学改变。本研究围绕异氟烷——突触功能——CHIP蛋白的思路，探索POCD潜在的发病机制,为防治POCD发生提供新思路。