ICOSL诱导三阴性乳腺癌转移的机制研究

ICOS ligand (ICOSL) is expressed on a some tumor cells. It could help tumor cells escape from the immune surveillance of tumor bearing host and could be used as a promising target to reverse the tumor immune tolerance in future.Our preliminary experiment had shown that ICOSL is expressed on triple-negative breast cancer selectively and the expression are positive correlated with the prognosis. More importantly, we also found that the expression of ICOSL are positive correlated with p-p38 and triple-negative breast cancer metastasis. What,s more,we found that the the expression of ICOSL can enhance the ability of invasiveness of triple-negative breast cancer cells in vitro. On the basis of this,we put forward a hypothesis:as co stimulatory molecules,on the one hand, ICOSL could induce immune tolerance through activating Treg, on the other ICOSL could activate p38-MAPK signaling pathway to promotes tumor metastasis. Sporadic tumor cells then could escape from immune surveillance and begin to grow progressively. Sporadic tumor cells at last become clinically apparent tumor.Focusing on T cells and tumor cells, we would examine this hypothesis through clinical data, allogeneicmixed T lymphocyte-tumor response,tumor invasion and metastasis experiment, mouse breast cancer model and nude model bearing human breast cancer with high pulmonary metastatic potential.Through those work we would examine the mechanisms of ICOSL-induced breast cancer metastasis and provide a new target for diagnosis and treatment of triple-negative breast cancer.

可诱导共刺激分子配体（ICOSL）在多种肿瘤细胞中表达，它能协助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视, 因此有望成为逆转肿瘤免疫耐受的重要靶点。我们前期工作发现，ICOSL在三阴性乳腺癌中表达显著上调，并与预后相关；更重要的是，三阴性乳腺癌ICOSL的表达与其转移及磷酸化p38-MAPK水平呈正相关，并可在体外增强肿瘤细胞的侵袭能力。为此我们提出假设：ICOSL作为共刺激分子，一方面能正向活化T抑制细胞诱导肿瘤免疫耐受，另一方面可反向激活肿瘤细胞的p38-MAPK通路促进肿瘤转移，微转移的乳腺癌细胞因而得以逃避机体的免疫监视并恶性增殖。为了验证这一假说，本研究将分别针对T 细胞和三阴性乳腺癌细胞，通过对大量临床标本、体外混和T 细胞-肿瘤细胞反应、肿瘤侵袭转移实验、小鼠乳腺癌肺转移和人裸鼠乳腺癌高肺转移模型的研究，为阐明ICOSL诱导三阴性乳腺癌转移的机制和发现三阴性乳腺癌潜在的治疗靶点提供依据。

可诱导共刺激分子配体（ICOSL）在多种肿瘤细胞中表达，它能协助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视, 因此有望成为逆转肿瘤免疫耐受的重要靶点。可诱导共刺激分子配体（ICOSL）在多种肿瘤细胞中表达，它能协助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视, 因此有望成为逆转肿瘤免疫耐受的重要靶点。.在本项目中，我们研究发现，ICOSL在三阴性乳腺癌中表达显著上调，并与预后相关；乳腺癌细胞较癌旁组织P-P38-MAPK表达上调，乳腺癌细胞P-P38-MAPK表达与乳腺癌差的预后相关。更重要的是，三阴性乳腺癌ICOSL的表达与磷酸p38-MAPK水平呈正相关。.在乳腺癌细胞上表达的生物学功能的研究中，一方面，ICOSL过表达MDA-MB-231可刺激CD4+T向ICOS+Treg细胞分化，而ICOSL抗体可阻断这种刺激作用。ICOSL过表达MDA-MB-231细胞刺激CD4+T后可促进T细胞分泌促炎因子TNF-α、IFN-γ和抑炎因子IL10、IL-4，其中抑炎因子IL-10、IL-4变化更大；而ICOSL抗体可阻断这种刺激作用。ICOSL通路能够提高乳腺癌细胞的迁移能力，CD4+T细胞可以增强这一作用；相反，ICOSL抗体可以阻断这一作用。MDA-MB-231细胞过表达ICOSL能够促进细胞增殖，并且CD4+T细胞对这一过程具有促进作用。另一方面， MDA-MB-231细胞过表达ICOSL后，在与刺激性抗体结合后，可激活P38通路，可明显增强乳腺癌细胞的增殖能力、侵袭和转移能力，并可明显抑制乳腺癌细胞的凋亡，而P38/MAPK抑制剂SB202190后可以阻断这一过程。最后，动物实验表明，三阴性乳腺癌模型中阻断ICOSL，对肿瘤的生长表现出明显的抑制作用。.我们的研究分别从三阴性乳腺癌细胞ICOSL的表达对TREG细胞功能的影响以及对肿瘤细胞信号通路的影响两个方面进行了研究和阐述，阐明了乳腺癌细胞对CD4TREG细胞的诱导作用，首次阐述了表达ICOSL分子的细胞其胞内的信号传导途径，并发现了P38-MAPK通路可能是ICOSL的下游途径之一。我们的研究结果也为阐明ICOSL诱导三阴性乳腺癌转移的机制和发现三阴性乳腺癌潜在的治疗靶点提供了一个新的依据。三阴性乳腺癌模型中阻断ICOSL，对肿瘤的生长表现出明显的抑制作用。目前已有二篇SCI论文见刊，另一篇在投，两篇在撰写中。