NUMB通过调控EMT影响三阴性乳腺癌转移的分子机制研究

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive form of breast cancer. Due to lack of effective therapeutic targets, TNBC is more difficult to treat. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) plays a critical role in cancer cell invasion-metastasis cascade, and is significantly associated with TNBC. Therefore, targeting EMT phenotype may become a novel strategy for TNBC treatment. Our preliminary data showed that NUMB can strikingly inhibit the migration and invasion of metastatic triple-negative breast cancer cells. Moreover, silencing NUMB expression promotes EMT and decreases p53 protein level. These data suggests that NUMB is a novel negative regulator of EMT. Based on our previous study, in this project we will elucidate the molecular mechanism of NUMB regulating EMT in human breast cancer through modulating p53 stability, then further influencing TNBC metastasis. This study will provide new therapeutic targets and ideas for the clinical treatment of TNBC.

三阴性乳腺癌（TNBC）是一类高度恶性的乳腺癌，目前还没有针对其特异性的治疗药物和靶点，已成为乳腺癌治疗领域的难点。上皮-间质转换（EMT）在癌症侵袭-转移过程中具有重要作用，且和TNBC具有极大的相关性。因此，靶向EMT可能成为治疗TNBC的新手段。我们的前期研究表明，NUMB能够抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力，沉默NUMB的表达能够诱导细胞发生EMT，并降低p53的蛋白表达水平，是一个新的EMT负调控因子；本项目拟在前期工作的基础上，阐明NUMB通过调控p53的稳定性影响乳腺癌细胞发生EMT，进而调节三阴性乳腺癌转移的分子机制。此项研究将为三阴性乳腺癌的临床诊治提供新的靶点和思路。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一类高度恶性的乳腺癌，目前还没有针对其特异性的治疗药物和靶点，已成为乳腺癌治疗领域的难点。上皮-间质转换（EMT）在癌症侵袭-转移过程中具有重要作用，且和TNBC具有极大的相关性。因此，靶向EMT可能成为治疗TNBC的新手段。我们的研究发现NUMB能够通过调控EMT过程从而抑制乳腺癌进程。NUMB是一个EMT的负调控因子。在正常乳腺上皮细胞和p53 wild-type的乳腺癌细胞中，NUMB能够通过稳定p53蛋白水平，从而抑制EMT过程。然而近85%的三阴性乳腺癌有着频繁的p53突变，在p53突变的三阴性乳腺癌中，NUMB通过阻断Notch信号，从而抑制三阴性乳腺癌的转移。NUMB的低表达与高的乳腺癌肿瘤分级、ER-/PR-/HER2-状态、以及短的总生存、无复发生存和无转移生存等不良预后参数呈正相关。这些研究提示NUMB的低表达是一个乳腺癌不良预后因子，可以作为乳腺癌一个新的诊断标志物和潜在治疗靶点，从而为乳腺癌病人特别是高度恶性的三阴性乳腺癌病人提供新的治疗策略。