转录因子TEAD4在三阴性乳腺癌中的功能和机制研究

Breast cancer is one of the most common malignancies which continue to be a serious health problem in women. Of particular concern is triple negative breast cancer (TNBC) which does not respond well to standard therapy and is associated with poor overall patient prognosis. Hippo signaling pathway plays important role in cancer development and provides targets for cancer diagnosis and treatment. TEADs are key transcription factors mediating the functions of the Hippo pathway. Preliminary data suggest that TEAD4 is over-expressed in breast tumors including TNBC,promotes breast cancer cell proliferation ，survival and metastasis. interacts with KLF5 and suppresses the expression of p27. In the current study, first, we will further study the functional mechanisms of TEAD4 in promoting breast cancer cell proliferation, survival, and metastasis; second, we will clarify whether TEAD4 functions as a novel transcription factor for p27; and finally, we will investigate the role of TEAD4 in breast cancer tumorigenesis in mice and provide evidence for developing TEAD4 as a new prognosis biomarker and therapeutic target for TNBC treatment.

乳腺癌是严重危害女性身心健康的最常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌患者的预后最差，目前还没有有效的靶向治疗手段。Hippo信号通路已成为癌症诊治靶标的研究热点，TEADs是Hippo信号通路中重要的转录因子,我们前期研究发现TEAD4在三阴性乳腺癌中高表达，TEAD4可以促进三阴性乳腺癌细胞增殖、生存和迁移，TEAD4能够和KLF5相互作用下调细胞周期抑制蛋白p27的表达。本项目将进一步深入研究TEAD4促进乳腺癌细胞的增殖、生存、转移的功能和分子机制，并在小鼠体内明确TEAD4在乳腺癌中的作用，明确其是否作为一个新的三阴性乳腺癌靶向治疗标志物和治疗靶点。

乳腺癌，是女性恶性肿瘤中发病率最高的一种疾病。乳腺癌的分类方法很多，在众多的分类方法中，分子分型是对乳腺癌临床治疗和预后最有意义的一种分类方法。其中，三阴性乳腺癌（TNBC, 雌激素受体ER -、孕激素受体PR -、人类表皮生长因子受体Her-2 -）TNBC约占乳腺癌的15%，TNBC因缺乏内分泌治疗和抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。对于TNBC的治疗，St. Gallen共识仅简单提及应主要以化疗为主，并对DNA双联断裂剂较敏感，新辅助化疗的研究显示，顺铂可取到较高的完全病理缓解率（pathological complete response，pCR）。然而FDA尚未批准任何针对TNBC的靶向药物，ASCO指南也没有专门提及TNBC的治疗。TNBC早期接受过蒽环类等化疗药物，一旦复发，可选择的化疗药物很少，因此，预后极差。近几年，TNBC的治疗逐渐趋向靶向治疗，包括PARP、EGFR、VEGF等，希望研究有所进展，能为TNBC找到新的靶点。新近研究表明 Hippo信号通路中的YAP/TAZ，包括与之相关的共转录因子TEADs 和KLF5在乳腺癌中起到重要作用。我们课题组研究表明KLF5在TNBC中是癌基因转录因子，但TEADs在乳腺癌中的作用还不是很清楚。我们研究表明TEAD1和TEAD4在乳腺癌细胞系中广泛表达，尤其是在三阴性乳腺癌细胞系。我们进一步研究显示TEAD4能与KLF5特异相互作用。在HCC1937细胞中稳定过表达TEAD4, 制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p27的转录表达。能显著促进DNA的合成和肿瘤的生长。在HCC1937和HCC1806细胞中敲低TEAD4或者KLF5基因，能增加p27的转录，明显抑制DNA合成和肿瘤的生长。我们进行了深入的机制探索，双荧光素酶报告基实验表明敲低TEAD4或KLF5能够激活p27启动子，从而促进p27的表达。瞬时敲低p27，可以部分补救敲低TEAD4或KLF5所导致的细胞生长抑制。另外，抑制TEAD4或者KLF5可以抑制三阴性乳腺癌细胞迁移。在临床样品中，TEAD4 mRNA的高表达和病人的快速转移和进展相关。 我们研究结果显示，TEAD4在三阴性乳腺癌细胞系中，促进细胞的增殖，部分是通过与KLF5联合作用抑制p27基因的转录实现的。因此，TEAD4可能成为治疗三阴性乳腺癌的新的治疗靶点。