腺病毒12型E1B-55K通过p53途径对卵巢癌化疗增敏作用研究

Drug-resistant tumor is an important factor for leading to chemotherapy failure, tumor recurrence and bad prognosis. So it is good clinical application for studying micromolecule protein to sensitize tumor chemotherapy. Data showed the sensitization of ovarian cancer chemotherapy is closed correlation with p53 pathway, but the results are various and the mechanism is not clear. As we know adenovirus type 12 E1B-55K (E1B-55K) interacts with p53, recently I observe E1B-55K can sensitize etoposide (VP16) and doxorubicin cytotoxicity to malignant tumor if p53 is present, but no effect on normal cell, so I propose E1B-55K may mediate sensitization of ovarian cancer to chemotherapeutic agents via p53 pathway. On this base, in the project I will transfect E1B-55K plasmid to various ovarian cancer cell lines and normal control ovary cell for observing chemotherapeutic agents cytotoxicity, screen the key proteins for E1B-55K mediated sensitization, investigate the role of E1B-55K on sensitization of ovarian cancer, thereby provide a novel theory for elucidating the regulation mechanism of E1B-55K induce ovarian cancer cell apoptosis, and a new clinical practice for sensitizing drug-resistant ovarian cancer to chemotherapeutic agents.

肿瘤化疗耐药是导致化疗失败、肿瘤复发并影响其预后的重要因素，研究增强肿瘤细胞化疗敏感性的小分子蛋白具有广阔的应用前景。资料表明p53与卵巢癌的化疗敏感性密切相关，但研究结果多种多样，机制尚未完全阐明。腺病毒12型E1B-55K（E1B-55K）与p53通路相互作用关系密切，申请者的近期研究发现，在有p53表达的肿瘤细胞中，E1B-55K能增强化疗药VP16及阿霉素对恶性肿瘤细胞的化疗敏感性而对正常细胞生长无毒性作用，提出E1B-55K可能增强卵巢癌化疗敏感性的假说，在此基础上，本项目拟转染E1B-55K至卵巢癌及对照组正常卵巢细胞中，观察化疗药物的抗癌作用，筛选E1B-55K化疗增敏的关键性蛋白分子，探讨E1B-55K在增强卵巢癌化疗敏感性中的作用，从而为阐明E1B-55K 在诱导卵巢癌细胞化疗凋亡中的调控机制提供新的理论基础，并为增强耐药卵巢癌化疗敏感性提供新的临床实践思路。

肿瘤化疗耐药是导致化疗失败、肿瘤复发并影响其预后的重要因素，研究增强肿瘤细胞化疗敏感性的小分子蛋白具有广阔的应用前景。资料表明p53、Daxx 与卵巢癌的化疗敏感性密切相关，但机制尚未完全阐明。腺病毒12 型E1B-55K（E1B-55K）与p53及Daxx通路相互作用关系密切，结合前期的研究结果，我们进一步在卵巢癌深入研究E1B-55K增强卵巢癌化疗敏感性的机制。首先我们发现顺铂耐药卵巢癌细胞的Daxx表达量比顺铂敏感卵巢癌细胞高，以及利用Daxx质粒及RNA干扰过表达及表达缺失发现卵巢癌的化疗敏感性不同，得出Daxx与卵巢癌化疗耐药密切相关；其次我们导入E1B-55K质粒至卵巢癌细胞，发现E1B-55K能降解Daxx，进而增强卵巢癌的化疗敏感性；最后我们在种植裸鼠卵巢癌细胞及不同化疗敏感性的人卵巢癌中检测Daxx表达量及生存期也不同。我们的研究表明Daxx在顺铂耐药的卵巢癌中起着重要作用，E1B-55K降解Daxx联合顺铂能对抗化疗耐药，得出E1B-55K将会是一个新的方法治疗顺铂耐药的卵巢癌的结论。