放射性束辐照生物学效应及机理研究

Heavy ion cancer therapy has hitherto achieved unprecedented success in curing several kinds of tumors in the existing clinical trials and becomes the most advanced and effective technique in radiotherapy. The forthcoming of radioactive ion beams provides a chance to improve the treatment modality of heavy ions further. In our previous studies, beta-delayed particle decay beam show enhanced biological effects at the depths around its Bragg peak. This research project aims at investigating the biological effects and corrsponding mechanisms at animal, cell and molecule levels induced by radioactive ion beams, supplied by the Heavy Ion Research Facility in Lanzhou (HIRFL). The damage effects in the Bragg peak region and the radiation risk and late effect in the plateau region of the incident radioactive ion beam will be focused on in this work. Biophysical modelling of the action of radioactive ion beams with organisms is expected to be done. Mechanisms underlyng the enhanced biological effects at the depths around the Bragg peak of radiaoctive ion beam will be elucidated as well. In addition, clinical benefits in terms of the biological effects under investigation due to the use of radiaoctive ion beams will be estimated so as to develop a systematic theory of the application of radioactive ion beams to cancer therapy. This study, on the one hand, is the basic research exploring the unknown areas using radioactive ion beams in radiaiton physics and radiobiology. So it has very important scientific significance. On the other hand, this research project provides the theoretical basis and technical support for the sustainable development of heavy ion therapy indeed, leading to a new generation technique of heavy ion therapy in the near future.

重离子治癌在迄今为止的多种肿瘤临床治疗试验中取得了史无前例的成功，成为放射治疗中最先进有效的技术。放射性束的出现为重离子治疗疗效的进一步提高提供了可能。在前期的研究当中发现贝塔缓发粒子衰变放射性束在其Bragg峰附近展示增强的生物学效应。本项目旨在利用兰州重离子研究装置次级束流线提供的放射性束，从动物、细胞及分子水平上运用现代生物技术开展放射性束诱导生物学效应及其机理的研究，特别强调放射性束Bragg峰区对肿瘤组织的损伤效应及入射坪区对正常组织的辐射风险和远后效应，建立放射性束对生物组织辐射作用的生物物理模型，阐明放射性束展示增强生物学效应的机理，探索放射性束应用于肿瘤治疗带来的临床利益，形成放射性束应用于肿瘤治疗的系统理论。本项目一方面是探索未知领域的基础研究，具有重要的科学意义；另一方面本项目研究可为重离子治癌的可持续发展提供理论基础和技术支撑，为发展新一代的重离子治疗技术奠定基础。

本项目为开发新一代重离子治癌技术，从动物、细胞和分子水平探索了放射性束诱导的生物学效应及机制。建立放射性束对生物样品自动换样辐照平台；采用放射性束9C和稳定束12C等对比的方法，研究了不同LET射线诱导多种肿瘤和正常组织细胞以微核形成、DNA损伤、自噬和内质网应激等为生物学终点的效应；研究了9C和12C对小鼠大脑功能的远期影响及相应的机制，建立起9C和12C对荷瘤小鼠照射剂量与肿瘤抑制效应之间的关系，同时探索了在抑制肿瘤细胞自噬情况下碳离子辐射增强抑瘤率的分子机制；建立起放射性束辐照效应蒙特卡洛模拟平台，利用蒙特卡洛方法模拟计算了9C和12C对肿瘤组织中细胞的辐射作用，并结合局部效应模型研究9C贯穿路径上的相对生物学效应分布；研究了沿9C贯穿路径上的生物有效剂量分布，对应用9C束流进行肿瘤治疗的临床利益进行了分析，推断出应用放射性9C治癌可带来的临床利益。研究结果表明：在相同的照射剂量下，高LET的9C较与之对应的12C束流诱导了更高的细胞微核率，反映DNA双链断裂水平的gamma-H2AX焦点也更多，更高的自噬水平和更为强烈的内质网应激；发现抑制自噬能够诱导细胞凋亡，提高辐射敏感性；促进自噬抑制细胞凋亡，提高辐射抗性，同时碳离子辐射诱导了细胞的内质网应激，受照射细胞启动未折叠蛋白响应；由于9C束流在Bragg峰区较12C束流的LET值更大，9C束流在Bragg峰区诱导的内质网应激更加强烈，从而导致由内质网应激通路产生的细胞凋亡更加严重，导致9C束流在Bragg峰区的细胞致死效应更为强烈；在正常组织中沉积相同能量的情况下，尽管9C衰变引发粒子对靶区的剂量贡献仅在2%左右，但衰变粒子却明显增加了靶区肿瘤细胞内的DNA团簇损伤，从而导致高效的肿瘤细胞死亡；在9C和12C束流入射通道上生物有效剂量相同的情况下，9C给靶区肿瘤组织的生物有效剂量要比12C的大25%。这些探索性研究阐明了放射性束9C在其Bragg峰区附近展示增强生物学效应的机制，建立了放射性束辐射作用的理论模型，为利用放射性束进行肿瘤治疗奠定了坚实的基础。