结核抗原特异性免疫记忆T细胞功能的代谢调控机制及临床意义

Effective and sustained memory immunity is one of the most important barriers for the prevention and control of tuberculosis (TB). Therefore understanding the regulatory mechanisms of TB-specific memory T cell responses will facilitate the treatment and vaccine development for TB. We have previously investigated the antigen-specific memory T cell response profiles as well as periphery metabolomics in active TB patients as well as those undergoing anti-TB chemotherapy. Our previous study revealed that the decrease in antigen-specific IFNg production was correlated with the metabolic dynamics. More importantly, energetic metabolism was impaired in TB patients complicated by type 2 diabetes. In the present study, we intend to systemically explore the metabolic reprogramming of antigen-specific memory T cell responses under TB pathogenesis. Energetic programs will be defined to elucidate the exact mechanisms that might be involved in the regulation of antigen-specific memory T cell functionality. In more detail, the roles of mitochondrial remodeling and dynamics in controlling the antigen-specific memory T cell response will be intensively investigated. With the elucidation of metabolic regulation as well as metabolites in function, new strategies to increase the antigen-specific memory T cell responses will be potential for the treatment and intervention of TB in the future.

诱导有效和持续的免疫记忆应答是结核病预防和控制的重要手段，对结核抗原特异性免疫记忆T细胞应答特征和调节机制的解析将为疾病的治疗和疫苗研发提供重要的理论依据。课题组前期系统分析了结核病患者及其在治疗过程中抗原特异性免疫记忆T细胞功能的动态变化特征，并同步分析患者的代谢组学特征，显示出抗原特异性免疫记忆功能和代谢的潜在关系。为此，本课题以结核病为研究模型，围绕“结核抗原特异性免疫记忆T细胞功能的代谢调控机制”核心科学问题，并根据前期结果提出“线粒体能量代谢途径参与调节结核抗原特异性免疫记忆T细胞功能”的科学假设，综合免疫学、代谢组学、生化手段解析结核特异性T细胞功能异常的线粒体途径调控新机制，所获得的代谢调控机制将为从代谢调控的角度提高结核特异性T细胞功能，加快疾病的治疗提供新的辅助策略。所确认的代谢小分子也有望成为结核病诊断的潜在标志物和治疗新手段，实现免疫学前沿理论转化。

有效和持续的免疫记忆应答作为结核病预防和控制的重要手段，解析结核抗原特异性免疫记忆T细胞的应答特征和调节机制将为疾病的治疗和疫苗研发提供重要的理论依据。本项目从不同类型结核病患者和治疗过程中外周代谢组学特征出发，首先筛选获得差异的氨基酸和脂质分子特征谱，发现一组氨基酸的鉴别诊断价值，同时鉴定脂类分子在结核病患者外周的改变。为了进一步阐明结核特异性记忆T细胞的代谢调控机制，利用结核合并糖尿病模型，发现合并症患者的结核抗原特异性T细胞的氧化磷酸化水平受损和抗原特异性IFN-γ水平的降低；提示线粒体功能异常是影响结核特异性T细胞基因功能受损的因素之一。由于支链氨基酸在结核合并糖尿病患者中水平显著低于单纯结核病患者，我们系统研究并获得了支链氨基酸可以通过上调细胞表面Glut1的表达，进而促进葡萄糖的摄取，增加糖酵解和三羧酸循环，从而增强CD8+T细胞功能的新机制。由于支链氨基酸已经是目前临床上作为营养制剂进行使用，我们的研究结果将为未来从营养干预角度抗结核免疫应答提供了理论依据。我们还系统比较了初治敏感性和耐药结核病患者外周T细胞表面免疫检查点分子表达水平，及其与T细胞功能的关系，首次发现耐药结核病患者外周T细胞表面免疫检查点分子水平显著高于敏感性患者，其中部分免疫检查点分子与细胞增殖水平呈现负相关，但是与抗原特异性细胞因子的分泌相关性不明显，表明了免疫检查点分子作为影响T细胞功能重要分子，可通过影响T细胞的存活参与抗结核功能的调控。由于中国人群中均在新生期接种BCG，为此对于在成年人中如果选择合适的结核抗原进行亚单位疫苗的接种策略是未来结核疫苗应用需要关注的方向之一。为此，本项目还分析了三个具有代表性的结核分枝杆菌抗原的T细胞免疫记忆在不同年龄人群中的水平，首次发现了其在不同年龄人群中分布特征，对于后续亚单位疫苗的选择可能会提供一定的参考价值。.综上所述，本项目揭示了结核病中结核抗原特异性免疫记忆T细胞功能与代谢小分子和线粒体调控密切相关，但是与细胞表达免疫检查点分析相关性不强，利用我们所发现的代谢分子（如支链氨基酸，脂质分子）对结核特异性T细胞功能的增强作用，将为提高结核特异性T细胞功能，增强抗结核效应提供新策略，具有潜在的临床转化价值，以期实现从免疫学前沿理论探讨到临床转化研究的突破。