基于多模态影像的双相障碍脑改变与肠道菌群失调相互作用及机制研究

Bipolar disorder (BD) is a severe mental disorder, which is characterized by vacillations in mood from the highs of mania to the lows of depression with relatively normal mood in between. Our previous studies found structural and functional abnormalities in the prefrontal, temporal lobe and cerebellum in BD. Recent studies reveal the changes in the gut microbiota may play a major role in BD. However, the mechanism is still not clear. With review of the literature, we hypothesized that the gut microbiota may influence the brain via the brain-gut axis, and the gut microbiota imbalance may relate to brain functional and structural alterations in BD. This project will examine the brain and gut microbiota changes of BD I patients including bipolar mania, bipolar depression and euthymic BD, by combining the multi-mode neuroimaging (e.g., magnetoencephalography, resting state functional MRI, structural MRI, diffusion kurtosis imaging, arterial spin labeling MRI), high-throughput pyrosequencing and neuropsychological evaluation. Then, the relationships between neuroimaging parameters and microbiota variables will be evaluated. These findings may help to reveal the mechanism of bidirectional communication between brain and gut microbiota in BD, which will provide the objective evidence from a new perspective of “brain-gut-microbe axis” on the pathogenesis and provide the new ideas for the treatment strategy of BD.

双相障碍（BD）以躁狂相与抑郁相交替反复发作为特征的一类病因不明的重性精神障碍。本课题组前期研究发现BD额叶、颞叶、小脑等多个脑区结构/功能异常。新近研究发现肠道微生物菌群改变在BD的发生发展中发挥重要作用，但具体机制仍不清楚。结合文献，提出科学假说：肠道菌群通过“脑--肠轴”与大脑相互作用，BD肠道菌群微生态平衡失调与其多个脑区结构和功能改变相关。本研究拟联合应用神经心理测量工具、肠道微生物高通量测序、多模态神经影像（脑磁图、静息态功能磁共振、弥散峰度、动脉自旋标记成像等）技术，以躁狂相、抑郁相、缓解期BD I型患者和健康人群为研究对象，综合分析不同情绪状态患者心理认知功能、肠道菌群、脑（功能、结构、灌注、网络）改变特征，及它们之间的相互关系，并跟踪随访。试图阐明BD肠道菌群与脑改变的交互作用机制，进而从“脑--肠--微生物轴”这一全新视角为BD发病机制提供实证依据，为其防治提供新思路。

本项目联合应用神经心理测量工具、肠道微生物高通量测序、多模态神经影像技术，以BD患者和健康人群为研究对象，综合分析不同情绪状态患者心理认知功能、肠道菌群、脑（功能、结构、灌注、网络）改变特征，及它们之间的相互关系，并跟踪随访。初步阐明BD肠道菌群与脑改变的交互作用机制，进而从“脑--肠--微生物轴”这一全新视角为BD发病机制提供实证依据，为其防治提供新思路。具体成果分述如下：一、BD 患者存在广泛而多维度的认知功能领域损伤，发生率较高，以工作记忆、视觉学习和社会认知损伤更为突出；且发作次数越多，词语学习及推理与问题解决能力越差。二、BD患者肠道菌群多样性、丰度、代谢功能通路上与对照组存在差异，主要体现在厚壁菌门、变形杆菌科、属水平，这表明BD患者厚壁菌门、变形杆菌科、属相对丰度和色氨酸、赖氨酸代谢通路的改变可能影响BD的发病；三、BD患者VBM值、ALFF值以及FC值与菌群多样性香浓指数、肠道菌群相对丰度计数、代谢通路均存在一定的相关性，提示肠道菌群及相关代谢上调或下降对神经元结构、功能自发活动水平有影响，进一步印证岛叶结构以及壳核、岛叶等脑区自发神经元活动参与BD 的病理生理过程。四、通过多模态神经影像技术及数据处理方法，发现BD患者多个脑区结构功能异常，如默认网络、小脑、岛叶等，且这些异常对于BD患者的诊断分型具有重要意义，为今后BD的临床精准诊断提供了新的思路和依据。该研究已经按计划开展了研究工作，并基本完成研究计划，达到预期研究目标。在本项目实施过程中培养研究生11人，其中硕士研究生8名，博士生研究3名。研究成果以发表论文、相关学术会议报道提供。在国内外核心期刊上发表科技论文34篇，其中被SCI收录27篇（其中10篇影响因子大于5），中华系列杂志3篇。2019年研究成果“基于神经影像新技术的重大精神疾病发病机制研究与临床应用”获广东医学科技奖二等奖（第一完成人）。通过本项目实施，建立和加强国内外学术交流和合作关系，产生一定的学术影响。