eIF2α信号通路在低氧生物还原性药物抗肿瘤活性中的作用研究

eIF2α信号通路与肿瘤细胞的自噬、凋亡和抗肿瘤药物耐受均关系密切，但该信号通路在低氧下的功能和地位目前还很少有所报道。我们课题组在前期研究中发现eIF2α信号通路的激活与低氧生物还原性抗肿瘤药物的活性密切相关，提示了该信号通路在低氧下发挥着未被探明的重要作用。本项目以低氧选择性代表药物TPZ和已确认有效的低氧抗肿瘤新型化合物XQ2为特异性分子探针，对低氧生物还原性药物的抗肿瘤活性与eIF2α信号通路的关系开展深入研究，积极探索eIF2α信号通路在低氧下的调节机制，以及低氧生物还原性药物对eIF2α及其下游mTOR信号通路之间调控的干预；同时研究低氧生物还原性药物对eIF2α信号通路中关键蛋白的翻译后修饰影响，以及这些信号转导和蛋白翻译后修饰在低氧抗肿瘤中的作用和地位，力求发现新的分子过程，提供崭新的抗肿瘤分子作用机理，以此提供低氧抗肿瘤药物的设计和研发的新起点和新思路。

HIF-1是介导肿瘤细胞和组织适应低氧微环境的关键转录因子之一，因此HIF-1作为一个潜在的肿瘤治疗靶点而广泛受人关注。替拉扎明（TPZ）是目前处于临床Ⅲ期研究的低氧选择性抗肿瘤药物。据文献报道，TPZ在低氧环境下主要是作为一个拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂而发挥抗肿瘤作用，但其对HIF-1α的作用并未见文献报道。我们的研究首次发现TPZ能有效抑制低氧诱导的HIF-1α蛋白的累积和转录活性，且在荷HepG2人肝癌细胞的裸小鼠上也得到了类似的结果。机制研究表明TPZ不影响HIF-1α蛋白的的降解和mRNA水平，而是通过调控HIF-1α的合成来发挥作用的。进一步的研究显示，TPZ对HIF-1α蛋白合成的抑制效果依赖于eIF2α的磷酸化，而不是mTORC1/4EBP1途径。此外，特异性的拓扑异构酶II siRNA没有扭转TPZ对HIF-1α的抑制作用，表明TPZ对HIF-1α的抑制活性与其对拓扑异构酶Ⅱ的抑制作用无关。本研究从一个全新的角度诠释生物还原性药物（TPZ）的作用机制，揭示了新的生命现象，也对HIF-1α信号通路的调控有了更好的理解。