cPKCbetaII-CRMP2信号通路在脑缺血/低氧性损伤和适应中作用

脑缺血/低氧预适应(I/HPC)是缺血/低氧刺激诱发神经细胞产生的内源性保护机制，从分子水平研究其细胞信号转导机制，可为临床防治脑缺血/低氧性损伤药物的研发提供有效靶点。本研究是在我们已发现经典型蛋白激酶C(cPKC)betaII和脑衰蛋白反应调节蛋白(CRMP2)参与I/HPC发生发展过程的基础上，拟利用小鼠整体I/HPC、大脑中动脉阻塞(MCAO)和细胞低氧等模型，借助行为学、形态学、分子生物学和生物化学等学科研究技术，进一步探讨缺血/低氧条件下，cPKCbetaII激活对CRMP2磷酸化水平和水解程度的调控机制，以及cPKCbetaII-CRMP2信号通路在缺血/低氧性脑损伤和适应中的作用。所获成果将进一步丰富人们对脑I/HPC形成分子机制的认识，并为临床防治脑缺血/低氧性损伤(脑卒中)药物的开发提供实验依据。

脑缺血/低氧预适应(I/HPC)是缺血/低氧刺激诱发神经细胞产生的内源性保护机制，从分子水平研究其细胞信号转导机制，可为临床防治脑缺血/低氧性损伤药物的研发提供有效靶点。本研究是在我们已发现经典型蛋白激酶C(cPKC)betaII和脑衰蛋白反应调节蛋白2(CRMP2)参与I/HPC发生发展过程的基础上，利用小鼠整体I/HPC、大脑中动脉阻塞(MCAO)致缺血性脑卒中小鼠模型和原代皮层神经元氧-糖剥夺(OGD)离体缺血模型，借助行为学、形态学、分子生物学和生物化学等学科研究技术，探讨缺血/低氧条件下cPKCbetaII激活对CRMP2磷酸化水平和水解程度的调控机制，以及cPKCbetaII-CRMP2信号通路在缺血/低氧性脑损伤和适应中的作用。结果发现：(1)激活cPKCbetaII降低脑缺血低氧损伤，而抑制cPKCbetaII活性则阻断I/HPC的神经保护作用，表明cPKCbetaII在缺血低氧损伤中发挥着神经保护作用；(2)I/HPC和cPKCbetaII的激动剂可减少缺血诱导的CRMP2去磷酸化和水解程度，而其抑制剂则可消除I/HPC的保护作用，表明cPKCbetaII调节了CRMP2的磷酸化和水解程度；(3)使用Calpain抑制剂Calpeptin可有效抑制CRMP2的水解，并减少缺血低氧引起的脑损伤；(4)CRMP2水解阻遏片段TAT-CRMP2选择性抑制CRMP2的水解，缓解缺血低氧脑损伤，抑制CRMP2的水解发生可对缺血低氧脑组织起保护作用。所获成果进一步了丰富人们对脑I/HPC形成分子机制的认识，并为临床防治脑缺血/低氧性损伤相关疾病如缺血性脑卒中药物的开发提供了实验依据。