天然药物超分子组装体的构筑及其性能研究

环糊精的功能化、分子识别和组装是当今超分子化学的热点领域之一。将药物活性分子作为基本砌块引入到环糊精超分子体系中，构筑出具有复杂结构和特殊功能的组装体，成为药物输送体系研究的重要方向。.本课题在合成功能化的离子型聚赖氨酸和壳聚糖键接环糊精的基础上，借助分子间弱相互作用，以灯盏花乙素，蒿甲醚，印楝素和喜树碱药物分子为客体，筛选和制备离子型环糊精聚合物/药物分子包合体系。在合成环糊精键接灯盏花乙素和喜树碱药物分子的基础上，选择亲水性的线性聚合物（聚乙二醇, 聚丙二醇, 聚乳酸）和封端剂（氨基酸, 二肽），构筑含有天然药物分子的聚轮烷。研究结构、理化性能及主客体化学，发现药物分子组装体构筑的规律和方法；对超分子体系进行释药行为研究，建立结构与特异性释药的关系，探索超分子结构和性能与药效和药代动力学关系的深层机理，可丰富超分子化学的理论研究，拓展超分子组装体在药学领域的应用研究。

本项目将天然药物活性分子作为基本砌块引入到环糊精超分子体系中，构筑了三类天然药物超分子组装体，进行了性能和功能研究，建立了结构与特异性释药的关系，探索了超分子结构和性能与药效的机理。. （1）以环糊精为原料，采用一步或多步反应获得含有反应官能团的单取代环糊精，以灯盏花乙素和青蒿琥酯为活性分子键接到环糊精衍生物上，获得了系列化合物，发现了目标化合物的分离纯化方法，目标化合物进行结构鉴定和理化性能测试。采用MTT法，研究了载药环糊精键接物抗癌活性的变化和进入细胞的可能机制，揭示了环糊精键接活性药物分子的功能特性。. （2）选用聚L-赖氨酸、线性胺基化合物（乙二胺、二乙烯三胺基，三乙烯四胺），通过控制反应条件（反应温度，时间，催化剂等），制备功能型环糊精，研究了目标化合物的分离纯化方法，对目标化合物进行了结构鉴定。针对药物分子青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯，灯盏花乙素及其苷元和芒果苷及其苷元，进行了功能型环糊精主体与天然药物客体的分子识别行为研究。通过一维和二维NMR研究环糊精与药物之间的包合行为，探讨主-客体之间的键合模式，采用粉末X-射线衍射和热分析表征研究了固体包合物的性能。采用MTT法，进行了功能型环糊精/药物包合物的细胞毒性实验。. （3）采用环糊精和PPG制备假聚轮烷，选用琥珀酰基环糊精作为封端剂，制备聚轮烷，将灯盏花乙素或青蒿琥酯键接到环糊精环上，构筑载药聚轮烷。通过NMR， XRD，DSC和TG研究了聚轮烷的相关性能。测定了聚轮烷的水溶性和可崩解性。采用MTT法，进行了载药（假）聚轮烷的细胞毒性实验。. 通过以上研究，构建了载药环糊精键接物、功能型环糊精/药物分子包合物和载药聚轮烷上的制备方法和路线，制备了完成载药环糊精键接物12个，功能环糊精/药物包合物12个和载药聚轮烷6个。建立了超分子组装体结构和性能的测试方法，获得了相关数据。通过细胞毒性实验评价，为天然药物超分子组装体成为药物输送体系，提供了基础研究支持。. 根据研究成果在相关领域的国际学术刊物上发表研究SCI收录论文10篇，核心期刊论文5篇，参与编著教材1部，申请专利4项。通过本项目培养8名硕士研究生。