IBP调控Rac1/Rac1b功能及促进乳腺癌转移的实验研究

细胞骨架重构及与基质间的相互作用是肿瘤侵袭转移的前提，IBP是近年发现对T细胞骨架重构与极化起重要作用的蛋白，但其它组织尤其是肿瘤中IBP的表达及功能尚不清楚。我们在前期制备了一组表位特异性抗人IBP单克隆抗体，发现正常乳腺及乳腺良性病变上皮细胞中IBP表达阴性，而乳腺癌中IBP的阳性率为53.3%，与病理分级及转移正相关，并证实IBP促进MDA-MB-435乳腺癌细胞的增殖及侵袭，可与激活型Rac1及Rac1b结合。业已知道，Rac1及Rac1b均与乳腺癌侵袭转移相关，我们提出IBP可通过调控Rac1或Rac1b功能，进而影响乳腺癌转移的假说。本项目拟从体外及体内两个层面研究IBP与Rac1/Rac1b的关系； IBP/Rac1及IBP/Rac1b相互作用对乳腺癌细胞的影响，揭示IBP促进乳腺癌转移的分子机制，完善对乳腺癌转移机制的认识，为临床乳腺癌的诊治提供新的思路及可能的治疗靶点。

IBP（干扰素调节因子4结合蛋白）是近年发现的对T细胞骨架重构与极化其重要作用的蛋白。本课题前期利用制备的一组表位特异性抗人IBP单克隆抗体，在乳腺癌组织中发现乳腺癌中IBP的阳性率为53.3%，而正常乳腺及乳腺良性病变上皮细胞中IBP表达阴性，IBP表达与乳腺癌病理分级和转移正相关。 由于IBP具有GEF（鸟苷酸交换因子）的功能，而GEF能够激活包括Rac1在内的RhoGTPase，后者在乳腺癌转移中具有重要作用。本项目计划研究IBP参与乳腺癌侵袭转移的机制，明确该分子与Rac1/Rac1b的关系，研究该分子在乳腺癌影响细胞骨架重构及基底层破坏的主要原因及机制。在执行过程中我们按计划证实1）IBP在乳腺癌细胞中与Rac1、Rac1b结合；其参与乳腺癌细胞对基质的破坏，与通过Rac1途径的“上皮-间质”转化相关；IBP抑制后乳腺癌细胞骨架重排，细胞形态出现明显变化，丝状伪足减少，片状伪足增多，微管排列紊乱；IBP参与抑制p53的表达与活化；2）在裸鼠成瘤实验中发现IBP促进肿瘤的增殖；原位移植瘤实验中，通过肺、肝脏等组织切片观察，发现IBP促进乳腺癌肝和肺转移；3）除乳腺癌以外，在临床头颈部鳞状上皮癌中分析了IBP的表达模式及其与增殖、侵袭转移的关系，发现IBP促进肿瘤增殖转移可能具有更普遍的作用。这些研究结果将为进一步研究IBP在肿瘤中的作用奠定了基础。本项目共发表SCI论著2篇，中文论著3篇。