SRPK1促进乳腺癌转移的生物学功能及分子机制

Metastasis is an important factor that induces death for breast cancer patient. It is of significant importance to identify the key molecular promoting tumor metastasis for breast cancer early diagnosis and therapeutics. In a previously published paper we have proved that serine-arginine protein kinase (SRPK1) was upregulated in breast cancer, and significantly correlated with N and M classification (Med Oncol). However, the functions and molecular mechanisms of SRPK1 in breast cancer metastasis are still unclear. Results of our further experiment showed that SRPK1 might activate Notch and NF-kB pathway to promote the malignant development of breast cancer metastasis by inducing EMT. Collectively, our results suggest that SRPK1 might be a key factor in tumor metastasis. Hence, in the current project, we would employ in vivo and in vitro systems combined with clinical samples to deeply investigate the mechanisms of SRPK1-induced EMT and breast cancer metastasis, which could provide new targets and theoretical basis for tumor prognosis, diagnosis and treatment.

转移是乳腺癌致死的重要因素。寻找促肿瘤转移的关键分子对乳腺癌的早期诊断和治疗具有重要的意义。前期我们已发表文章证明丝氨酸-精氨酸蛋白激酶（SRPK1）在乳腺癌中高表达，并且与乳腺癌 N、M 分期显著相关（Med Oncol）。然而SRPK在乳腺癌转移中的功能及分子机制仍不清楚。进一步预实验结果显示：SRPK1可能通过激活Notch和NF-kB信号通路，诱导乳腺癌上皮细胞发生EMT，从而促进乳腺癌转移的恶性发展，但其具体机制尚待阐明。这些结果表明 SRPK1是促肿瘤转移的关键分子。本研究将承前启后，采用体内体外系统，并与临床相结合，深层次解析SRPK1调控EMT并诱导乳腺癌转移的分子机制，为肿瘤的诊治提供新的靶点及新的理论依据。

乳腺癌是女性最高发的肿瘤类型。在乳腺癌不同亚型中，三阴乳腺癌（TNBC）尤其易复发和转移；并且该亚型缺乏早期诊断和预后指标，以及有效的分子治疗靶标；患者生存预后相比其它乳腺癌亚型尤其差。因此，开展乳腺癌转移的分子标记和机制研究具有重要的意义。在本项目的资助下，我们近期取得多个重要研究成果。我们前期研究发现SRPK1在乳腺癌中高表达，并且与肿瘤的淋巴结转移、远处转移和患者生存预后显著相关，进一步多因素预后分析表明SRPK1可能成为乳腺癌患者预后的独立因素。近期，我们发现CDCA7在TNBC细胞株和组织中有明显的表达。CDCA7的高表达与TNBC患者的转移复发和无病生存密切相关。我们还观察到，在TNBC细胞株中沉默CDCA7能有效地抑制细胞的增殖、侵袭和迁移。重要的是，CDCA7的缺失明显降低了TNBC细胞在体内的致瘤性和远距离定植能力。此外，CDCA7通过增强其启动子的转录活性，增加了EZH2的表达，EZH2是参与肿瘤进展的侵袭性乳腺癌的标志。EZH2表达的增加在CDCA7介导的TNBC进展中起重要作用。免疫组化结果显示CDCA7/EZH2轴与临床有关。这些结果提示CDCA7通过转录上调EZH2在TNBC的进展中起重要作用，可能是TNBC的一个潜在的预后因子和治疗靶点。（Int J Cancer.通讯作者）。. 食管癌是一类高发病率、高致死率的胃肠道肿瘤。尽管在过去几十年内，肿瘤诊断及治疗手段有了明显的进步，然而食管鳞癌（ESCC）患者的生存预后仍然非常差，患者5年的生存率大约只有5%-30%。因此，在ESCC患者中寻找能预测疾病进展、预后、复发和转移的分子标志物是目前肿瘤研究领域最具有挑战性的课题之一。在本项目的资助下，我们研究发现ACADL在ESCC中高表达，进一步统计分析表明，表达水平高与晚期肿瘤、预后差和ESCC患者的生存期密切相关。这些结果表明，ACADL可以作为预测ESCC患者临床预后的分子标记物。（Onco Targets Ther.通讯作者）。项目执行期间发表SCI论文2篇，为通讯作者论文。培养博士研究生1名，硕士研究生1名。