静息态皮层-纹状体功能连接在抗精神病药物治疗应答中的作用研究

Schizophrenia is a severe, disabling, and highly heritable psychiatric disorder of unknown etiology. Clinically, antipsychotic drugs are standard therapy, but the clinical response is variable and currently unpredictable. Each year, one fourth of all patients are switched to a different antipsychotic in an effort to better manage their illness. The crucial reason is that an adequate medication trial requires at least 4 weeks of treatment at a therapeutic dose before lack of clinical response can be confirmed. Therefore, there is a clear clinical need for a biomarker to assist with the determination of drug effectiveness early in the course of treatment, or before medication is initiated. Our previous studies have showed that schizophrenia was characterized in part by abnormalities in the neural activity and functional connectivity within the cortico-striatal system. Additionally, we also found the antipsychotic effects of electroconvulsive therapy might result from the modulation of cortico-striatal activity. However, if the modulation of connectivity patterns in early course of treatment could be an indicator for good treatment remains unknown. In the present project, we will combine functional magnetic resonance imaging (fMRI), molecular genetics, and neuropharmacology to elucidate the role of resting-state cortico-striatal connectivity in the response to antipsychotic medication in schizophrenia. Our aim is to find a potential biomarker to predict the outcome of antipsychotic medication.

精神分裂症是一种常见精神疾病，致残率极高。目前，抗精神病药物是治疗精神分裂症的主要方法，但不同药物的临床反应存在很大差异，约有1/4的患者产生不同程度的药物抵抗，关键原因在于通过临床症状改善程度来评估药物治疗应答存在明显的滞后性，并不能在药物使用早期阶段判断药物疗效。因此亟需探索治疗早期阶段脑网络表征的改变，找寻预测抗精神病药物治疗应答的生物学标记。我们的前期研究发现，精神分裂症患者存在广泛的皮层-纹状体环路连接异常，而有效的抗精神病治疗可以改变皮层-纹状体的功能连接模式，但药物治疗早期皮层-纹状体环路是否发生改变以及该变化是否能够预测抗精神病药物治疗应答尚不清楚。因此，本课题拟通过神经影像学、分子遗传学和神经药理学等技术方法探索静息态皮层-纹状体功能连接在抗精神病药物治疗应答中的作用，发现可用于判断治疗应答的生物学标记，以期实现合理选择药物、减少药物抵抗以及改善预后的最终目的。

精神分裂症是一种常见的精神疾病，致残率极高。早发现、早治疗是防止病程进展的重要措施。然而，由于缺乏可靠的客观指标，精神疾病的诊断和疗效评估主要依靠症状学指标，存在明显的主观性和滞后性。据统计精神疾病的识别率仅50%左右，且约有30-60%的精神分裂症患者对药物治疗缺乏高效应答。因此亟需探索精神分裂症的特征性脑网络变化及与治疗应答相关联的神经环路模式，发现可用于疾病早期识别及疗效预测的生物学标记。本课题通过神经影像学与机器学习相结合的方法探索了精神分裂症一级亲属的神经环路特征及预测疗效的脑网络响应模式。我们发现未患病的一级亲属与精神分裂症患者网络间的连接异常存在很大的相似性，但一级亲属的异常程度相对较轻，异常连接主要存在于皮层-纹状体环路、感知网络（语言网络和高级视觉网络）与执行控制网络；多模态脑影像学研究提示脑功能变化相对敏感，在早期阶段已存在变化，是一种具有疾病早期识别的潜在方法。同时我们发现发现治疗应答组的默认网路与执行控制网络发生显著改变，以脑岛为感兴趣区分析发现脑岛与梭状回的功能连接显著下降，且下降程度与阳性症状呈正相关，治疗不应答组并不存在上述变化。进一步对基线状态的网络模式分析发现基线状态的脑网络连接模式可预测精神分裂症的治疗效果。以上研究提示在治疗的起始阶段准确有效地判断患者对药物治疗的反应性，对于合理选择药物、减少药物抵抗以及改善预后具有关键作用。