IBP调节肿瘤相关炎症并促进乳腺癌转移的实验研究

转移是乳腺癌患者的主要死因，而乳腺癌的转移受到多个分子、多种因素的影响，阐明其中的具体机制对于提高乳腺癌的治疗水平具有重要意义。我们发现并证实广泛存在于免疫细胞中的IRF-4结合蛋白（IBP）不表达于正常的乳腺上皮细胞，而异常高表达于乳腺癌细胞，其表达水平与临床肿瘤的分期分级相关，且过表达IBP的乳腺癌细胞能刺激共培养的巨噬细胞分泌高水平的炎性细胞因子IL-6。本项目拟利用体外细胞培养和小鼠动物模型，系统研究乳腺癌细胞中异常表达的IBP刺激巨噬细胞分泌炎性细胞因子、改变肿瘤微环境炎性细胞因子平衡；研究IBP增强乳腺癌细胞的体外迁移和侵袭能力、促进乳腺癌细胞在肺部的种植和生长;并从乳腺癌细胞的形态和极性、粘着斑的组装和解体以及影响血管、淋巴管生成等方面探讨IBP促进乳腺癌转移的具体作用环节。本项目将进一步明确乳腺癌中IBP异常高表达的生物学意义并为阐明乳腺癌转移的分子积累资料。

干扰素调节因子4-结合蛋白(Interferon regulatory factor 4-binding protein, IBP)是近年发现的在人免疫系统中大量表达并具有参与免疫突触形成和维持免疫内环境稳定等重要功能的蛋白质。我们首次报道了IBP与乳腺肿瘤细胞恶性行为密切相关。 由于IBP具有GEF（鸟苷酸交换因子）的功能，而GEF激活的RhoGTPase在乳腺癌转移中具有重要作用，而且肿瘤微环境改变及细胞自噬在乳腺癌细胞的增殖转移中也发挥重要作用。本项目计划研究IBP参与乳腺癌侵袭转移的机制，明确该分子与肿瘤侵袭与转移的关键步骤EMT的关系和对自噬的作用，以及对肿瘤环境的影响。在执行过程中我们按计划证实1）IBP通过活化Rac1, RhoA和Cdc42信号调节乳腺癌细胞EMT、细胞骨架，；IBP通过激活mTORC2信号通路抑制乳腺癌细胞自噬；IBP参与抑制p53的表达与活化；IBP促进乳腺癌细胞分泌细胞因子IL－6、IL－8。2）在裸鼠成瘤实验中发现IBP促进乳腺癌细胞的增殖和皮下成瘤；原位移植瘤实验中，通过肺、肝脏等组织切片观察，发现IBP促进乳腺癌肝和肺转移；尾静脉移植实验中，IBP促进乳腺癌细胞体内转移。这些研究结果将为进一步研究IBP在肿瘤中的作用奠定基础。本项目共发表SCI论著3篇，中文论著1篇，培养博士研究生2名。