Nur77调控整合素α3β1信号的机制及其在肿瘤转移中的功能研究

Nuclear receptor Nur77 involved in tumor progression by regulating gene expression and signal transduction. Integrin mediated signaling transduction and cell migration is a key step in tumor metastasis cascade. Integrin α3β1 is high expressed in many types of metastatic tumor, especially in liver cancer. The regulation of integrin α3β1 expression and signaling is critical for studying of tumor metastasis. Recently, we found that orphan nuclear receptor Nur77 upregulated integrin α3β1 expression and enhanced tumor cell migration. In addition, it’s interesting that HBx induced Nur77 and α3β1 expression. We will investigate the molecule mechanism of integrin α3β1 and α3β1-mediated signal transduction by Nur77. Furthermore, we will study the function of Nur77/α3β1 axis regulation in vivo. Our research will provide a new mechanism for tumor cell invasion regulated by nuclear receptor through integrins, and facilitate the development of new therapeutics for tumor metastasis.

核受体Nur77通过调控下游基因的表达和信号参与肿瘤发生发展的各个方面。在肿瘤转移的过程中，一个重要的过程为粘附分子整合素介导的信号转导和细胞迁移。整合素α3β1在多种高转移的肿瘤中高表达，尤其是在肝癌中，对介导肿瘤转移起重要作用。对整合素α3β1的表达调控，以及α3β1所介导的细胞信号转导研究对肿瘤转移机理的深入研究至关重要。近期，我们的研究发现核受体Nur77的高表达可以诱导整合素α3β1的表达升高，并增强细胞的迁移能力。并且肝炎病毒蛋白HBx可以通过上调Nur77的表达而上调整合素α3β1的表达。我们将进一步研究Nur77调控整合素的分子机制，以及所诱导的整合素的下游信号通路。并在动物体内实验水平检测Nur77/α3β1对于肿瘤转移的影响。该研究将揭示核受体Nur77参与肿瘤转移的新机制，对于发展肿瘤治疗的新方法提供理论基础和指导。

核受体Nur77是一个重要的药物靶点，其可以通过调控基因的转录表达参与多种生理病理过程。肿瘤转移是造成肿瘤死亡和复发的重要原因。整合素β1在许多肿瘤中高表达，并介导肿瘤细胞的转移过程。通过此项目的研究，我们发现在肝癌细胞中Nur77可以上调β1表达并激活其下游信号FAK通路，进而促进肝癌细胞的迁移与侵袭。另外我们还发现Nur77在介导乙肝病毒蛋白HBx诱导的肝癌细胞EMT和迁移方面的重要功能。更进一步的机制研究发现HBx与Nur77相互作用，并提高其转录活性，调控EMT相关蛋白E-cadherin和Vimentin的表达，促进细胞EMT进程，进而引起其迁移的增加。因此我们的研究成果发现了Nur77在促进肝癌转移中的重要功能，并揭示了其通过β1/FAK以及EMT两条不同的信号通路发挥功能的分子机制。该研究对于更好的理解Nur77在肿瘤转移中的功能以及抑制肿瘤转移的新策略提供新的视角和方向。