家族性甲状腺非髓样癌候选致病基因研究

Familial non-medullary thyroid carcinoma (FNMTC) accounts for 5% of all non-medullary thyroid carcinoma, and is an autosomal dominant disease with incomplete penetrance. The molecular basis of this disease is still mostly unknown. This research focuses on a family which had four patients in all 11 members of four generations. Previous exon sequencing found an unreported somatic mutation from proband of the family and her daughter and further study will involve all 11 members to screen genetic susceptibility germline mutation and somatic mutation. Verification is performed with public gene database and sporadic samples, and gene function research with plasmid construction will be the third part of the research. The objective of this project is to explore the molecular mechanism of FNMTC occur providing new molecular markers and targets for non-medullary cancer diagnosis and treatment.

家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）约占全部甲状腺非髓样癌的5%，是一种常染色体显性遗传伴不完全外显率的疾患，其致病机制尚未明确。本研究在前期通过对一名FNMTC先证者及其患病女儿的肿瘤组织外显子测序发现甲状腺癌中未经报道的可疑遗传易感基因的基础上，拟将该家系（三代11人之中的4人患病）作为研究对象，通过对所有成员外周血白细胞和患者肿瘤组织进行全外显子测序，筛选甲状腺非髓样癌相关基因组变异（包括肿瘤易患性相关胚系突变和肿瘤体细胞突变）。筛选结果一方面在公共数据库核实比对，一方面在甲状腺非髓样癌散发样本中验证，以进一步确认筛选获得基因的有效性。进而针对候选致病基因进行体外生物学效应验证及初步的功能探索。本项研究旨在为揭示甲状腺癌发生的分子机制研究提供新的线索，同时为甲状腺非髓样癌的预警、诊断和治疗提供新的候选分子标志和靶点。

家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）约占全部甲状腺非髓样癌的5%，是一种常染色体显性遗传伴不完全外显的疾患，其致病机制尚未明确。本研究通过对一包括4名FNMTC患者的山东菏泽籍完整家系进行体细胞测序，筛选出19个与该家系患者致病相关的候选突变位点,并通过核实比对公用数据库及散发样本验证确认了筛选所获基因的有效性，并通过家族性非髓样癌患者进行遗传学验证，根据基因的潜在功能、表达等最终从候选致病基因中筛选出FUK、WISP1基因进行体外生物学效应验证及初步的功能探索，二者均在半数以上甲状腺癌组织中高表达，其高表达促进细胞增殖，敲低抑制细胞增殖，且与p-mTOR、p-AKT的表达存在相关性。本研究结果为揭示家族性甲状腺非髓样癌发生的分子机制提供线索，同时为其预警、诊断和治疗提供新的候选分子标志和靶点。