microRNA在HER2信号介导肿瘤细胞转移中的作用及其调控机制

肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因之一，表皮生长因子受体家族成员HER2在此过程中发挥重要功能，其靶向抗体与抑制剂已用于临床治疗，但存在耐药现象。近年研究发现HER2通过上调趋化因子受体CXCR4促进肿瘤转移，但其分子机制尚未阐明。前期研究中，我们发现HER2分子通过表观遗传学机制调控胃癌相关miRNA表达，进而解除其对CXCR4的表达抑制，提示从miRNA入手是阐明HER2信号途径介导肿瘤转移的新思路。在此基础上，本项目拟观察HER2信号对乳腺癌等肿瘤细胞miRNA表达谱的影响；明确miRNA分子群调控的影响肿瘤细胞转移的多种下游效应分子；深入探讨miRNA自身表达的遗传和表观遗传学机制；阐述HER2信号对上述机制的调控作用。本研究对于HER2信号介导miRNA调控网络研究具有重要的理论价值，对靶向肿瘤治疗具有重要的指导意义。

人表皮生长因子受体2（HER2）在多种肿瘤中过表达，且与肿瘤的恶性程度密切相关。HER2通过激活细胞内多种信号途径，促进肿瘤细胞增殖和存活，然而，HER2信号如何促进肿瘤的转移尚不清楚。本项目对关键miRNA在肿瘤转移中的作用展开了深入研究，顺利完成了计划任务书规定的任务，阐明了HER2信号介导肿瘤转移的新的分子机制及其调控网络。.1. 阐明了miRNA介导的HER2阳性肿瘤转移的分子机制.在转移性胃癌中，我们发现HER2通过与细胞表面糖蛋白CD44相互作用，上调组蛋白去乙酰化修饰复合物成分MTA1的表达，通过催化启动子区组蛋白去乙酰化，沉默miR-139的表达，从而解除了其对靶基因—趋化因子受体CXCR4的抑制作用，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。在转移性乳腺癌中，我们发现HER2信号通过活化转录因子SP1并募集组蛋白去乙酰化酶HDAC1，促进miR-146a基因表达沉默，进而使其靶基因CXCR4等得以高表达，促进乳腺癌的转移。.上述研究深入揭示了HER2信号促进肿瘤转移的新机制，为这类肿瘤的临床治疗提供了新的潜在靶点，为HDAC抑制剂等药物应用于临床治疗提供了重要理论依据。研究结果发表在国际胃肠病学的权威杂志Gastroenterology上，目前已被他引33次。.2.提出了miRNA-101对肝癌的抑制作用及其自身表达调控机制.我们发现，miR-101在抑制肝癌转移等恶性表型中发挥关键作用，同时，miR-101与表观遗传学修饰复合物PRC2组分EZH2和EED之间存在双负反馈调节环路。这一研究结果发表在Hepatology，杂志特邀德国著名消化系肿瘤专家Malek撰写同期述评，认为该研究深入揭示了miRNA主导的调控肝癌发生发展的复杂分子网络，对肝癌的分子靶向治疗和预后评价具有重要的指导作用。.上述研究共发表SCI论文14篇，其中影响因子大于10的2篇，大于5的4篇，以上述研究成果为基础，项目负责人分别作为第二和第一完成人，获得2012年度国家科技进步二等奖和陕西省科学技术一等奖。参加国际会议并做大会报告1次，国内学术会议大会报告4次。项目完成期间，共培养博士4人，硕士3人。其中一位博士生论文被评为全军优秀博士生论文。