PCBs暴露对动脉粥样硬化影响及其相关分子机制的研究

流行病学调查显示长期暴露于多氯联苯PCBs与心血管疾病密切相关，动脉粥样硬化是多种心血管疾病的早期症状和重要原因。然而，目前对多氯联苯PCBs诱导动脉粥样硬化及其潜在的分子作用机制尚无明确认识。本项目将首次系统探讨共面和非共面结构的PCBs类污染物的暴露与动脉粥样硬化的关系，确定起作用的PCBs类物质，明确其构效关系；并进一步从导致动脉粥样硬化的本质反应－炎症反应出发，重点考察与炎症反应密切相关的核因子κB（NFκB）、核受体过氧化物酶体增殖物受体γ（PPARγ）和关键基因视黄酸诱导基因-I 受体（RIG-I）及其下游信号转导通路，研究PCBs诱导动脉粥样硬化的潜在的分子作用机制，并结合体内外模型阐明相关机理。本课题从多个层次和水平阐明PCBs的毒性效应，可为制定相关污染物的控制基准提供理论依据，并为减缓治疗污染物造成的相关疾病提供分子靶标。

本研究旨在探讨PCBs暴露与动脉粥样硬化的关系，并探讨其中可能存在的潜在作用机制。具体，本研究考察多种不同结构的PCBs污染物与动脉粥样硬化的关系，确定有因果关系的PCBs，并进一步从致动脉粥样硬化的本质反应-炎症反应出发，考察PCBs诱导动脉粥样硬化的潜在分子机制。首先，体外实验，以血管内皮细胞为模型，比较了PCBs对炎性因子的促进，发现共面结构的PCB77,相较于非共面结构的PCB153,能够更加显著的促进血管内皮细胞产生炎性因子，并促进单核细胞向血管内皮细胞产生聚集和粘附的影响。进一步研究发现PCB77可诱导IL-6，且此过程为RIG-I依赖性。随后，体内实验，以ApoE-/-小鼠为模型，考察多种PCBs(PCB77, PCB126, PCB153, PCB104,PCBs类混合物Aroclor1254及TCDD)，发现TCDD单独可诱导动脉粥样硬化，Aroclor1254单独不诱导动脉粥样硬化；而当Aroclor1254和TCDD共同暴露时可极大的加重动脉粥样硬化；在考察机理中发现，Aroclor1254和TCDD联合暴露加重动脉粥样硬化的同时，巨噬细胞和PF4的累积以及炎性因子MCP-1的释放表达与其一致，显示了炎症反应的作用。CYP1A的表达与动脉粥样硬化程度并不一致，说明AhR受体通路在此并不起主要作用。而RIG-I 蛋白在动脉斑块及肝脏中的表达趋势显示出一致性，说明RIG-I 调控的炎症反应可能起重要作用。我们的研究进一步表明联合暴露不同的PCBs和TCDD ，相较于对单独暴露研究来说，可能显示出对心血管疾病更大的风险。