药物分子多无定型态及其与多晶型相互转化的太赫兹谱研究

The existence of different forms of active pharmaceutical ingredient (API) is a universal phenomenon, which closely affects the quality and curative stability of API. Recently, it is paid much more attention on study of different forms of API in pharmaceutical industry. The aim of this project is to investigate the prominent application of Terahertz spectroscopy(combining with FT-IR，Raman，ssNMR Spectroscopy) on charactering polyamorphism and its' transition to polymorphic form based on the study of polymorphism. In this project, m-nisoldipine, which is synthesized by our University, is selected as model API. Combining the screening polyamorphic and polymorphic forms of m-nisoldipine API with Density Function Theory (DFT) calculations, the dactylograms of Terahertz spectroscopy of all forms of m-nisoldipine API are established. Base on these dactylograms of Terahertz spectroscopy, the rules of transition of polyamorphic and polymorphic forms are investigated. The differences on melting point, solubility, dissolution rate, and stability of different forms of m-nisoldipine API are researched; the results are used to analyze the relationships of Terahertz spectroscopy, microstructure, and physicochemical properties. In this project, Terahertz spectroscopy is used to characterize the amorphous form of API for the first time, which provides a new method to investigate the polyamorphism of API from the molecule point of view. The research results of this project are of important academic significance and would provide reference for other API on investigation of polyamorphism and polymorphism.

药物活性成分的多态性是一个较为普遍的现象，也是关乎药品质量和疗效稳定性的重要因素，此项研究已是制药工业界的重要内容。本课题旨在药物分子多晶型研究的基础上，结合FT-IR，Raman，ssNMR等光谱技术，探索太赫兹谱在表征药物固态分子多无定型态及其与多晶型相互转化规律方面的突出潜力。本项目以本单位自主合成的间尼索地平为模型药物，筛选和确定间尼索地平多无定型态和多晶态，辅助DFT理论计算，建立间尼索地平各晶态和无定型态的太赫兹指纹谱图；应用各太赫兹指纹谱图探索各无定型态与多晶型相互转化的规律；研究间尼索地平的各无定型态和多晶态在密度、溶解度、溶出速率、稳定性等方面的差异，探索光谱数据、微观结构与API理化性质的关联性。本研究将首次把太赫兹光谱技术应用到药物无定型态的多样性研究中，为从分子水平研究药物多无定型态提供了一个新的手段。所得成果将对其他药物多态性的的研究提供参考，具有重要的学术意义。

药物活性成分的多态性是一个较为普遍的现象，也是关乎药品质量和疗效稳定性的重要因素，此项研究对新药研发和成熟药物进一步开发具有重要意义。本课题采用二氢吡啶钙离子拮抗剂间尼索地平为模型药物，首先，筛选出其A、 B两个晶型的单晶体并解析了结构，两晶型氢键等弱作用力的差异导致二者在太赫兹区域呈现完全不同的吸收峰。本课题采用DFT模拟计算对THz光谱的吸收峰进行了解析，从一个新的角度揭示了多晶型药物分子晶体结构上的差异，从而确定了THz光谱完全可以成为多晶型药物分子研究的指纹谱图。本研究还建立了多晶型药物热力学稳定性的评价方法和体系，在此基础上，研究了两晶型在纯水和乙醇溶液中相互转化的热力学规律，有趣的是，两晶型在上述两种溶剂中表现出完全相反的热力学稳定性规律；其次，在多晶型研究的基础上，本课题从多晶型出发，制备了无定形态并进行了IR, Raman, DSC, THz等表征。两无定形态在上述谱学表征中没有显示出差异，尤其在THz光谱的表征中，从晶态物质到无定形态，原来对应晶态中的氢键振动的THz吸收峰全部消失，结合IR谱图的分析结果表明：在同质二聚体中，缺失了晶格振动的氢键不表现THz吸收；再者，本课题采用不同态之间转化的热力学的评价方法对无定形态与晶态之间热力学稳定性进行了研究，得到了各自稳定性的规律。同时考察了各无定形态的玻璃态转化温度、溶解度、溶出速率等理化性质。研究结果证实，无定形存在多态，各多态虽然在各表征谱图上没有明显差异，但在玻璃化转变温度、溶解特性、溶出速率等理化性质上存在差异。本课题把THz表征引入到API多形态的表征中，从一个新的角度研究了API多形态之间结构和热力学稳定性的差异，研究结果对API多态性的研究具有重要的科学意义。