Skp2蛋白缺失在鼻咽癌细胞多倍体形成中的关键作用

多倍体化是最常见的一种基因组结构变化,其发生程度与代谢负担密切相关，在物种进化发育过程中发挥着重要作用。肿瘤细胞常常出现DNA含量的增加,广东地区特有的鼻咽癌也不例外。近期研究发现多倍体的产生可以抑制肿瘤细胞的增殖，提示我们诱导多倍体的产生可以间接抑制肿瘤细胞的生长。Skp2属于F-box家族，Skp2/SCF复合体作为E3连接酶通过泛素化过程调节着下游底物蛋白的水平。该蛋白在多种肿瘤中的高表达与患者的预后成负相关。预实验结果表明Skp2蛋白缺失能够诱导多倍体细胞的产生。因此，我们推测Skp2蛋白的高表达抑制了肿瘤细胞多倍体的产生，削弱了放、化疗效果，使肿瘤细胞难以发生凋亡和衰老，影响患者的预后和生存。本课题拟探讨Skp2调节鼻咽癌多倍体细胞产生的分子机制，及靶向性降低Skp2的表达、促进鼻咽癌细胞的凋亡和老化，增强放、化疗敏感性的临床应用价值，以期提高鼻咽癌患者的生存率、改善患者的预后。

Skp2属于F-box蛋白家族，是SCF E3连接酶的重要组成分子，在泛素化过程中发挥着重要作用。Skp2蛋白由N-末端，F-box结构域和富含亮氨酸重复序列（Leucine-rich repeats，LRR）的C-末端组成。晶体结构显示Skp2通过它的F-box结构域和Skp1蛋白相互作用，去除Skp2的F-box结构域之后可以阻断Skp2 SCF复合体的形成从而大大削弱该复合体的E3连接酶作用。Skp2的N-末端控制着自身的稳定性，LRR区则负责Skp2和底物的相互识别与结合。. . 鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma，NPC）在大部分国家极为少见，男女年龄校正发病率低于1/10万，然而在我国南方、东南亚、北非和阿拉斯加人群发病率极高。根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（the International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新统计资料，全球年鼻咽癌新发病例64, 796 人中，中国达28, 022 人，占43.2%。鼻咽癌是我国南方各省及东南亚常见的恶性肿瘤，在我国主要流行于广东、广西、湖南、江西和福建等五省，其中又以广东省最为常见，年发病率可高达30~50/10万。鼻咽癌这种显著的地区聚集性罕见于其他的恶性肿瘤，故又称鼻咽癌为“广东瘤”。鼻咽癌独特的流行病学、病理学、临床表现、治疗和预后以及与EB病毒（Epstein-Barr Virus）紧密相关等特征使它有别于其他的头颈癌，也使得鼻咽癌相关研究更加具有现实意义。.. 项目开展初期我们严格按照研究计划开展工作，但由于实验结果与预期有所偏离，我们及时调整了研究方向，并在阶段性进展报告中进行了详细说明。参照调整后研究计划，我们发现Skp2在鼻咽癌组织标本中呈现高表达，其表达水平与患者预后呈负相关。我们进一步敲除了高表达Skp2的鼻咽癌细胞系中的Skp2，通过一系列体外实验证明Skp2能够促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞衰老，同时具有维持肿瘤干细胞数量以及自我更新能力的功能。我们的研究成果阐明了Skp2预测鼻咽癌患者预后以及在维持肿瘤干细胞功能中的作用，为Skp2作为靶向治疗新靶点提供了实验依据。相关研究结果已经发表于国际肿瘤学知名杂志Oncotarget，2014年影响因子为6.627。