多氯联苯(PCBs)暴露对乳腺癌肿瘤转移的影响及相关分子机制的研究

多氯联苯（PCBs）虽已被禁用很长时间，但其在自然界中很稳定、不易降解。PCBs不溶于水但溶于脂，易在多种生物体特别是海洋生物体内积聚。人类对PCB暴露的主要来源是食物，特别是肉类。已有的研究表明，PCBs暴露可能增加部分人群患乳腺癌的风险；本课题组最近的研究证明PCBs暴露诱导乳腺癌细胞恶化和转移。目前对PCBs诱发肿瘤恶化和促肿瘤转移的机理尚无明确认识，本项目将使用分子流行病学、体内和体外实验等方法研究PCBs暴露与乳腺癌远端转移的关联性、PCBs介导的信号通路对乳腺癌细胞发生骨骼等器官转移能力的影响，并从细胞和分子水平阐明相关机理。其重要意义在于：（1）清楚揭示PCBs暴露在乳腺癌发生、进展和转移中的作用，同时其暴露诱导的特征性信号通路或特征性蛋白水平和基因表达的变化将为这类污染物暴露的检查提供特异性指标；（2）全面了解PCBs暴露长期的潜在危害，为评价其健康风险提供科学依据。

多氯联苯（PCBs）在2001年《斯德哥尔摩公约》中，被列为十二种优先控制的污染物之一，它属于环境中的持久性有机污染物，有神经毒性和生殖系统毒性等。由于其理化性质十分稳定而难以降解，在环境中具有较长的停留时间，并且容易随着食物链在人体中累积。大量流行病学研究已经揭示PCBs与肿瘤发生发展具正有相关性，但关于其肿瘤学效应机制仍不明确。本课题主要从PCBs诱导肿瘤转移机制和诱导肿瘤发生机制两方面入手研究其肿瘤学效应。在诱导肿瘤转移机制研究方面，本课题发现主要介导调节Rho活性的ROCK在乳腺癌转移肿瘤细胞中的表达显著高于非转移肿瘤，并且PCBs通过产生ROS进一步激活ROCK信号通路，从而提高乳腺癌细胞的运动能力；同时，PCBs对乳腺癌细胞运动能力的促进作用并不依赖于ER受体。在诱导肿瘤发生机制方面，主要集中研究PCBs是否通过影响机体铁代谢进而诱导细胞癌变进程。本课题通过体内实验和体外实验两方面入手揭示PCBs通过抑制肝脏细胞hepcidin表达来干扰机体铁平衡与代谢。此外，在另外一种主要储铁细胞—巨噬细胞中发现，PCB77显著抑制巨噬细胞的铁输出蛋白（FPN）和转铁蛋白受体（TfR）的表达，造成巨噬细胞胞内铁的堆积。同时，在区别不同结构PCBs对细胞铁代谢影响研究方面，我们发现无论是二噁英类PCBs——PCB126还是非二噁英类PCBs——PCB153均能抑制hepcidin表达。并且这种抑制可能是PCBs通过结合hepcidin启动子上的雌激素受体反应元件（ERE）来实现。