PCBs与镉复合暴露诱发红系细胞损伤及机制研究

Serious combined exposure has become one of the most important problems in our country nowadays. According to the surveys, Polychorinated biphenyls (PCBs) and heavy metal cadmium coexist in different environment medium, and combined effects of these pollutants threatened to human body. Cadmium is known to cause obvious hematotoxicity based on the previous studies, and our preliminary data demonstrated that Hri-Atf4 signaling pathway plays a protective role in hematotoxicity induced by cadmium. However, the hematotoxicity upon PCBs exposure remains elusive. Therefore, we are planning to investigate the effects of combined exposure of PCBs and cadmium on the survival and differentiation of erythroid precursors from the levels of animals and cells to the molecular level. Furthermore，our project will explore the protective effects and mechanisms of Hri-Atf4 signal against the erythroid cells injury induced by PCBs and cadmium. The results and conclusions of this project would provide scientific basis for the prevention and control of the combined exposure issue of PCBs and cadmium.

现阶段我国所面临的主要环境健康问题之一是严重的复合污染。调查显示，多氯联苯（PCBs）和重金属镉在多种环境介质中共存，对职业或普通人群产生共同暴露，并对人体产生联合毒性作用。前人和申请人已有的研究结果表明，重金属镉引发明显的的血液毒性效应，并且申请人前期工作表明Hri-Atf4信号通路对镉的血液毒性具有一定的保护作用。然而有关PCBs的血液毒性尚存争议。因此，本课题拟从PCBs与镉复合暴露这一实际情况出发，结合本课题组已拥有的Hri基因敲除小鼠，在动物、细胞和分子水平上，考察复合暴露对红系前体细胞存活和分化的影响，明确PCBs单独或与镉共同暴露所引发的血液毒性效应，并在此基础上，进一步探索Hri-Atf4信号通路在应对二者产生的红系细胞损伤中的作用机制。本课题的研究成果将为有效预防和治理这两类污染物的复合污染问题提供一定的科学依据。

有关环境污染物的毒性和作用机制认识，目前主要局限于单一的污染物，但这并不能反映真实的、复杂的环境污染及所引发的复合毒性。已有研究证实，持久性有机污染物和重金属在各种环境介质以及暴露人群(包括普通人群)的体液和组织中均出现共存现象，且二者共同暴露可对低等水生生物产生联合毒性效应。然而，这方面的研究尚未在人和哺乳动物中深入展开，对二者复合毒性的机理更是缺乏了解。基于此现状，本课题对以四氯联苯(PCB77)为代表的持久性有机污染物和以镉为代表的有毒重金属开展了复合暴露所引发的红系细胞和肝脏细胞的毒理学效应及相应机理的研究。本课题的研究结果显示，肝脏作为这两类污染物的首要靶器官，在未出现单独暴露毒性的情况下，PCB77和镉复合暴露可增加胞内氧化应激反应，降低线粒体膜电位进而诱导细胞的凋亡，而这一结果在十溴联苯醚(PBDE209)与镉的复合暴露中得到了验证。相比单独暴露，PCB77和镉复合暴露引发更为明显的贫血症状，对骨髓红系造血及脾脏髓外造血过程中的红系前体细胞分化造成阻滞，同时，我们观察到二者的复合暴露可通过类似于肝脏毒性的机制加剧红系细胞的凋亡，而细胞内的Hri-Atf4抗氧化应激信号通路亦被激活。此外，我们还观察到Hri基因这一感受铁/血红素水平的红系细胞发育的主要调控者在污染物所引发的毒性效应中发挥着重要的保护作用，Hri基因的敲除显著地阻碍了镉暴露下小鼠体内单核细胞和中性粒细胞的分化过程，从而极大削弱了机体对肝脏和肾脏损伤的修复过程。作为体内主要的铁代谢调节器官，肝脏对红系造血过程具有重要的影响，虽然本课题并未进行长期的复合暴露以改变机体内的铁稳态，但这些结果提示着血液毒性与肝脏毒性是有机统一的，相比单独暴露，复合暴露引起的毒性更具有系统性和复杂性。本课题的研究结果将为未来更进一步的有关污染物复合暴露的毒理学研究奠定一定的基础，同时为持久性有机污染物和有毒重金属的复合暴露毒性的防治提供一定的科学依据。