FEN1基因突变及其组蛋白乙酰化修饰在系统性红斑狼疮凋亡障碍机制中的研究

系统性红斑狼疮（SLE）机体对核小体等凋亡产物的清除发生障碍，核小体与其抗体间的作用成为SLE发病的中心环节。目前对SLE患者基因表达异常导致核小体清除障碍的机制仍不明确。由于FEN1基因突变介导核小体增多引发自身免疫反应，推测该基因异常可能是造成SLE对核小体清除障碍的重要因素，组蛋白乙酰化调控有望对其表达异常进行干预从而阻止SLE发展。本研究拟首先通过DNA测序法证明FEN1基因突变与SLE发病有关；进一步通过观察Fen1基因突变可能对纯合子（Fen1ED/ED ）和杂合子（Fen1ED/+ ）Fen1 E160D点突变小鼠造成的自身免疫反应，阐明FEN1基因异常在SLE发病机制中的作用；最后，通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）对Fen1 E160D点突变模型的调控研究，揭示HDACIs可能通过改变FEN1基因乙酰化状态的表观调控，成为治疗SLE的有效手段，具有临床应用前景。

系统性红斑狼疮（SLE）是累及多系统的自身免疫性疾病，病情复杂，缺乏有效的治疗，病死率及致残率高。细胞凋亡紊乱造成自身耐受异常是SLE的发病机制之一，由于FEN1基因突变介导核小体增多引发自身免疫反应，推测该基因异常可能参与了SLE的发病，通过对其进行组蛋白乙酰化调控有望改善SLE。本研究通过1.SLE患者FEN1基因突变与SLE发病的关系、2.MRL-lpr/lpr 小鼠FEN1mRNA及蛋白质表达情况以及3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）对MRL-lpr/lpr 小鼠模型的治疗作用三个环节的研究，阐明了Fen1基因的异常在SLE发病的作用。结果表明，所有SLE患者肾组织均有凋亡细胞沉积，凋亡指数与SLE-DAI呈正相关(r = 0. 39, P = 0. 032); FEN1 基因外显子 61563142 ~ 61563342 片段存在C/—(+61563189), A/T(+61563198), A/—(+61563204), G/T(+61563303) 和 T/C(+61563304)点突变，但与正常对照相比差异无显著性。体内实验进一步证明，FEN 1 mRNA表达及蛋白质水平均低下，经组蛋白乙酰化酶抑制剂TSA作用后FEN 1蛋白质水平增加，肾组织损伤改善，免疫复合物沉积减少。去乙酰化组蛋白酶抑制剂能够对FEN1基因的异常进行修饰，从而减轻SLE肾组织学病理损害，FEN1基因的乙酰化修饰可望成为防治SLE的手段之一。 因本研究仅针对FEN 1基因外显子片段进行测序，不能诠释该基因的全段在SLE的作用，研究样本量较小也影响结果，扩大样本量及进行该基因的全基因组关联研究非常必要。