多氯联苯（PCBs）暴露对子宫内膜异位症的影响及其分子机制研究

多氯联苯类化合物（PCBs）是最常见的持久性有机污染物之一。子宫内膜异位症（内异症）是育龄妇女的常见难治病，人群发病率约10-15%。流行病学调查表明，较高的人血清和腹腔液PCBs含量与内异症发病具有相关性，但尚未有进一步的分子机理研究。我们对内异症患者内膜细胞进行PCBs暴露，发现PCBs上调内异症发病相关基因的表达，而且不同类型PCBs的影响不同。在此基础上，本项目系统进行不同类型PCBs暴露，并引入PCBs羟基化代谢产物进行复合暴露，比较暴露后内膜细胞侵袭能力的改变，比较内膜组织在裸鼠中的异位成膜差异。阐明暴露对发病相关蛋白的调节作用，进行受体拮抗剂处理，分析雌激素受体ER和芳烃类受体AhR所起的介导作用。最终综合体外分子水平、细胞水平和体内裸鼠模型，阐明PCBs及其代谢产物对内异症的影响，甄别不同类型PCBs对内异症的作用差异及差异原因，为理清PCBs影响内异症的分子机制提供参考。

本课题属于国家自然科学基金青年科学基金项目，执行期三年。课题研究目标是从分子毒理学角度阐明多氯联苯（PCBs）污染物对子宫内膜异位症病程的影响。课题以体外原代子宫内膜间质细胞和子宫内膜癌细胞系Ishikawa为模型，结合体内内异症小鼠模型和临床样品，选择类二噁英同系物代表CB126和非类二噁英同系物代表CB153作为暴露物，部分阐明了PCBs对子宫内膜异位症病程的促进作用及其毒理机制。我们发现职业暴露人群浓度（0.3 μM和3 μM）的CB126和CB153暴露都不影响子宫内膜间质细胞和Ishikawa细胞的增殖。CB126提高细胞雌激素合成基因脱氢酶HSD17Bs家族和其它合成基因的转录水平和蛋白水平的表达，改变HSD17B1基因的启动子区的甲基化程度，提高17β-雌二醇浓度水平。在位子宫内膜间质细胞和异位子宫内膜间质细胞对CB126的响应不同，我们比较发现这可能是由于内异症患者配对的在位子宫内膜组织和异位子宫内膜组织的HSD17Bs基因的表达存在差异。CB153对雌二醇合成的影响不显著，两种结构的PCBs对内异症的影响不同。该结果从雌二醇的生物合成量角度阐明了PCBs对子宫内膜异位症病程的促进作用。CB126诱导子宫内膜细胞的炎症反应，促进炎症因子IL6和IL8的分泌；此外，CB126抑制内源性抑炎脂类介质-脂氧素LXA4的合成，说明CB126可以促进炎症反应从而促进内异症的发生发展。受体AHR介导CB126的毒性，添加AHR受体拮抗剂后，CB126的毒性效应消失。体内内异症小鼠模型的研究结果显示，CB126促进子宫内膜异位症小鼠中异位内膜的形成。以上结果紧扣子宫内膜异位症的雌激素依赖性和炎症依赖性特征，为阐明PCBs与子宫内膜异位症的发病关系提供了不可或缺的毒理学数据。结合已发表的流行病学数据，可以为理清PCBs与子宫内膜异位症的关系提供参考。本课题已正式发表了3篇SCI研究论文，1篇国内刊物。课题组成员参加了多次国内和国际学术会议交流，并进行口头报告，培养研究生两名，课题负责人由中级职称晋升为高级职称，完成了研究计划，达到了项目的研究目标。