多模态双靶向纳米探针及其在乳腺癌诊疗中的应用研究

The challenge that the mankind faces is the early diagnosis and effective treatment of cancer such as breast cancer. Currently, multifunctional nanomaterials bring new hope for early diagnosis and treatment of cancer. Herein, we fabricated thermoresponsive polymer encapsulated Fe3O4@Cu2−xS core−shell nanoparticles and conjugated with biomolecule and loaded with Ce6, obtaining small-sized multifunctional Fe3O4@Cu2−xS@Polymer@Ce6 nanoprobes. The nanoprobes have good biocompatibility, double targeting, high stability, superparamagnetic properties and thermo/photo-responsive properties. The nanoprobes were used to realize the magnetism/ biomolecule-induced targeted MRI/NIR for monitoring diagnosis and treatment of tumor by all-round and high precision imaging. The biological toxicity and metabolic mechanism were systematically investigated from in vitro to in vivo. The nanoprobes were implemented to realize efficient and nondestructive treatment of tumor by PTT/PDT. Based on the same nanoprobe, the multimodal targeting, imaging and treatment are achieved and the applications in imaging and therapy are researched, which lay a certain foundation for the applications of nanoprobes in early diagnosis and treatment of cancer. Thus, the current project can provide a novel and promising way for real-time, accurate and effective theragnosis of cancer.

乳腺癌等癌症早期诊断和有效治疗仍是人类面临的挑战，目前，多功能纳米材料在癌症诊疗方面的应用，为实现癌症早期诊断治疗带来了新的希望。本项目通过功能化热敏聚合物包覆Fe3O4@Cu2−xS核/壳纳米粒子来装载光敏试剂Ce6，构筑生物相容，双靶向性，高稳定性，超顺磁性，热敏性及光敏性小尺寸多功能Fe3O4@Cu2−xS@Polymer@Ce6纳米探针；用于磁力/生物介导的磁共振和近红外荧光成像（MRI/NIR），实现对肿瘤全方位和高精密度成像，可视化诊断肿瘤和预测疗效；从细胞到活体水平，系统探讨纳米材料生物毒性和代谢机制；通过光热/光动力治疗（PTT/PDT），实现肿瘤高效无损治疗。基于同一纳米探针，实现多模态靶向，多模态成像和多模态治疗，对其成像治疗应用进行较深入研究，为纳米探针在癌症早期诊断治疗应用中奠定一定基础。本项目的开展可为实时、精准、有效的癌症诊疗一体化提供一种新颖且有前景的方法。

乳腺癌在全球女性癌症中的发病率仍然很高，严重威胁着女性的生命健康。目前，治疗乳腺癌的手段主要为外科手术和化疗，然而这些传统的治疗方法由于缺乏靶向性而对机体产生较大的副作用，导致疗效不可预见，而且周期长和费用高，因此，设计开发新型的诊疗平台和方法是非常迫切的。本项目分别基于具有光热性能的硫化铜纳米粒子和发射近红外荧光的金纳米簇，利用一种简单温和的方法，通过生物可降解的生物兼容性好的透明质酸聚合物包覆，构建了基于硫化铜和基于金纳米簇的纳米载体，装载光敏试剂二氢卟吩 e6和化疗试剂阿霉素DOX，再分别修饰靶向生物分子RGD和叶酸FA，制备了小尺寸纳米生物复合探针CuS:Ce6@HA:DOX@RGD和Au:Ce6@HA:DOX@FA，该纳米探针具有良好的生物相容性和稳定性，实现了乳腺癌的双靶向可激活的荧光成像及协同多模态治疗；对于纳米载体的生物毒性和体内代谢进行探究，建立了体外和活体评估体系，体外及活体实验表明硫化铜和金纳米簇载体具有一定的生物安全性，系统评估了纳米载体的代谢途径，通过监测其在血液及排泄物及器官组织中分布情况，发现这些纳米载体一定时间内可以被代谢出体外。另外，公共卫生安全也是当下面临的重大挑战，在本项目资助下，为拓展纳米材料在生物医学领域中的应用，基于石墨烯和氢氧化镍，制备具有生物效应的纳米复合物，用于抗菌研究，该纳米复合物表现出强的广普的抗菌活性，抗菌机制探究表明可能是由于三维的接触而机械性地严重破坏细胞结构而导致细菌死亡。该项目的研究将为纳米探针能够安全用于临床研究提供理论依据，为发展乳腺癌的早期诊断和有效治疗方法提供新思路，对于提高癌症患者生存率具有重要意义。同时，为克服病原体抗性问题，纳米复合物作为新型抗菌剂在推动新型抗菌药物研究发展中具有一定的应用前景。在本项目支持下，已发表4篇论文，其中3篇SCI，1篇国际新期刊， SCI已投在审1篇。