多功能诊疗分子探针多模态显像与治疗乳腺癌

To prepare a Her-2 breast cancer targeted multifunctional molecular probe that combined advantages of nondestructive imaging technology in ultrasound, magnetic resonance and photoacoustic. The probe will provide multi-modality imaging of breast cancer generation, development and apoptosis in anatomical, functional and molecular levels in vivo. These inspections will provide a more complete and accurate biological information for clinician and avoide the intake of various imaging agents, finally decrease the economic burden. At the same time, the probe has broad application prospects in magnetic targeted therapy under these three imaging system, and monitoring treatment effects in early breast cancer detection, diagnosis and treatment. The key technical difficulties of multifunctional molecular imaging and therapy are the intersect, integration of multi-modality imaging technology, and the combination of multi-modality imaging with efficient treatment. Superparamagnetic iron oxide (SPIO) nanoparticles which have unique magnetic properties, strong optical absorption properties and good acoustic properties, combined with temperature-sensitive liquid fluorocarbon phase-transition material (PFP) and Her-2 antagonist Herceptin can be achieved integration of complementary advantages of MRI, photoacoustic and ultrasound tri-modality imaging, while incorporating magnetic thermal, magnetic droplet vaporization and bio-induced immunity will provide a new efficacy method in non-invasive, early diagnosis and treatment of breast cancer in the future.

制备集超声、磁共振、光声学三种无损成像技术优势的靶向乳腺癌细胞Her-2的多功能分子探针，能在解剖、功能及分子水平对乳腺癌发生、发展与凋亡进行多种模式在体显示，为临床提供更加完整而准确的生物信息，有效避免患者为进行各种检查摄入多种显像剂加重身体及经济负担。同时，还能在此三种影像系统监测下实现磁靶向治疗，及在体监测治疗效果，为乳腺癌早期发现、诊断与治疗打下坚实基础，具有广阔应用前景。多种模式影像技术交叉、融合及与治疗的有机结合，是多功能分子成像与治疗的关键技术难点。超顺磁性氧化铁（SPIO）纳米颗粒因具有独特磁学性能、较强光学吸收属性及良好的声学特性，结合温敏型相变材料液态氟碳（PFP）及Her-2拮抗剂Herceptin能够实现磁共振、光声学及超声三种成像模式有机融合及优势互补，同时融合磁热、磁致相变及生物免疫疗法靶向治疗乳腺癌，为乳腺癌在体无创性、早期诊断、治疗及疗效评价提供新方法。

随着现代医学的快速发展，对医学分子显像技术提出了更高要求，以往单一成像模式与诊断功能的显像剂已远远不能满足日益增长的医学可视化、多样化、个性化及精准需求。本课题设计并成功制备出集超声、磁共振、光声学及荧光四种无损成像技术优势的靶向乳腺癌细胞Her-2的多功能分子探针，能以多种模式、互补影像在解剖、功能及分子水平综合对乳腺癌发生、发展与凋亡进行在体显示与分析；同时，还能在影像系统引导下实现肿瘤靶点光热治疗及生物免疫治疗，及在体监测治疗效果，为乳腺癌在体无创性、早期诊断、治疗及疗效评价提供新方法。因制备的靶向分子探针平均粒径小于300nm，可以通过肿瘤血管内皮细胞间隙进入肿瘤组织，且体内外实验均证实携Herceptin分子探针靶向结合Her-2表达阳性的乳腺癌细胞效果好，是成功进行肿瘤分子成像及治疗的前提条件及保障。超顺磁性氧化铁纳米颗粒因具有独特磁学性能、良好光学吸收属性，实现了裸鼠乳腺癌磁共振、光声及荧光靶向显像；并且光热转化效果好，根据含氧化铁纳米颗粒浓度的不同，激光辐照后分子探针表面温度可升高至60℃至90℃，促使温敏型相变材料液态氟碳发生液-气相转变成微泡增强超声显像。经PEG修饰后的分子探针血液循环时间可持续至24h，为多种影像学检查提供充裕时间窗，四种成像模式有机融合实现优势互补，可以为临床提供更加完整而准确的生物信息，有效避免为进行各种检查摄入多种显像剂加重身体及经济负担。同时，该分子探针还能在影像引导下实现肿瘤靶点光热治疗及生物免疫治疗，及在体监测治疗效果。光热效应致肿瘤局部高温有效杀灭肿瘤细胞，Herceptin作用于Her-2受体有效抑制Her-2过度表达的肿瘤细胞增殖，结果使肿瘤体积增长率明显下降，但对裸鼠总体重影响和其他治疗组比较差异无统计学意义。为乳腺癌早期诊断与治疗打下坚实基础，具有广阔应用前景。