Tau蛋白磷酸化介导炎症小体激活在阿尔茨海默病神经元焦亡中的机制研究

Pyroptosis is a kind of programmed cell death, which is dependent on caspase1 activation and leads to the release of pro-inflammatory cytokines. Literature reported that Aβ, a neuropathological hallmark of Alzheimer's disease (AD), could induce NLRP1-dependent neuronal pyroptosis. However, the effect of hyperphosphorylated tau, another hallmark of AD, on pyroptosis remains unclear. In our previous study, both of hyperphosphorylated tau and pyroptosis were found in the same brain region in intracerebroventricular(ICV) injection of Streptozotocin or Forskolin rats. Further, pyroptosis was attenuated by the inhibitor of hyperphosphorylated tau. Therefore, we suppose that hyperphosphorylated tau activates inflammasomes-caspase1 to induce neuronal pyroptosis. We use the following models: first, transiently transfected human tau and GSK-3β in HEK293 cells; second, combined ICV-Wortmannin and GF-109203X in rats; third, P301S transgenic mice, to test our hypothesis. Finally, provide support for the therapeutic potential target of NLRP1-caspase1 in AD.

焦亡是一种程序性的细胞死亡方式，特征为依赖caspase1的激活，并伴有促炎因子释放。文献报道阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的主要病理改变——Aβ通过激活NLRP1诱导神经元焦亡。但是，AD的另一病理改变——tau蛋白磷酸化对焦亡有何影响目前仍不清楚。本课题组前期研究发现，侧脑室注射链脲佐菌素或者Forskolin大鼠脑内发生细胞焦亡的脑区与tau蛋白磷酸化的脑区具有一致性，抑制tau蛋白磷酸化，焦亡也被抑制。因此，我们提出假设“过度磷酸化tau蛋白通过激活炎症小体-caspase1途径，介导神经元焦亡”，并拟通过更具特异性的tau蛋白磷酸化模型（1）HEK293细胞瞬转人tau和GSK-3β；（2）大鼠侧脑室注射Wortmannin/GF-109203X；（3）P301S转基因小鼠；验证假设，并证明抑制NLRP1或caspase1可能是潜在的AD治疗靶点。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾病，日益严重的威胁人类健康。关于AD神经细胞死亡方式的研究主要围绕着凋亡、坏死和自噬。焦亡是一种释放促炎因子的程序性细胞死亡方式。文献报道，AD的主要病理改变——Aβ可以通过激活NLRP1诱导神经元焦亡。本课题组前期在非特异性Tau蛋白磷酸化模型动物脑内发现神经细胞出现焦亡，本研究采用特异性更好的Tau蛋白磷酸化模型，在整体和细胞水平探讨过度磷酸化Tau蛋白与炎症小体-caspase-1途径介导的神经细胞焦亡的关系。我们发现抑制蛋白磷酸酶PP2A诱导的、激活蛋白酶PKA或GSK-3β诱导的、转录人Tau的P301S突变体引起的Tau蛋白过度磷酸化均能引起caspase-1依赖的神经细胞焦亡，这一作用可以被Tau蛋白磷酸化抑制剂和caspase-1抑制剂阻断；冈田酸诱导的过度磷酸化Tau蛋白呈朊病毒样在脑内扩散，细胞焦亡通路也随之被激活与扩散；以上研究提示，过度磷酸化Tau蛋白可以引起炎症小体-caspase-1途径介导的神经细胞焦亡。此外，我们还发现使用caspase-1抑制剂或siRNA抑制神经细胞焦亡能下调Tau蛋白磷酸化水平，即Tau蛋白磷酸化与神经细胞焦亡呈互相调控的关系。本研究为将抑制神经细胞焦亡及神经炎症作为抗AD药物靶点开发，提供了一定的临床前数据支持。